肠道菌群对自身免疫性甲状腺疾病发病影响的研究进展

赵慧，梁梅花

哈尔滨医科大学附属第二医院，哈尔滨150000

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是最常见的由T细胞介导的器官特异性自身免疫疾病，以促甲状腺激素（TSH）受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性确诊，主要包括桥本甲状腺炎（HT）和Graves 病（GD）。AITD的发病机制仍未完全清楚，但是遗传易感性、环境因素（包括营养因素）和免疫紊乱被认为与该病有关［1-2］。肠道是人体最大的消化和排泄器官，肠道菌群是存在于人体胃肠道内的正常微生物，由细菌、古细菌、真菌、病毒等组成。一个成年人的肠道内大概有1014个细菌，约为全身细胞总数的10倍，携带的基因大约是整个人类基因组的150 倍。肠道大量、多样化的菌群与宿主构成了一个动态平衡的肠道微生态系统，调节包括免疫系统成熟和功能等多种生理过程并参与构成肠道黏膜屏障［3］。肠道菌群及其代谢产物通过与宿主基因组和机体免疫系统之间相互联系、相互作用，直接或间接导致胃肠道和肠道外肿瘤及自身免疫性疾病［4］。因此，肠道菌群失衡会影响AITD的发生发展。现就肠道菌群对AITD发病的影响相关研究进展进行综述。

1 AITD的肠道菌群变化

有研究表明，与健康对照相比，GD 患者的类杆菌属数量升高、柔嫩梭菌属数量降低，这在先前有关代谢性内毒素血症引发肥胖和胰岛素抵抗的文献中也有报道［5］。柔嫩梭菌属于抗炎共生菌，柔嫩梭菌属数量下降是哮喘进展的主要诱因。相反，暴露于柔嫩梭菌属有助于预防哮喘的发展［6］。GD 患者巴斯德菌科和普雷沃氏菌科数量明显高于对照组，这与一项关于放疗对妇科肿瘤患者肠道微生物群影响的研究一致［7］。还有研究表明，GD 患者韦荣球菌科明显减少，而韦荣球菌科可以诱导T 调节免疫细胞［8］。GD 患者普雷沃菌属和嗜血杆菌属数量均升高。普雷沃菌属对植物性食物的消化起着至关重要的作用，它也被证明可导致自发性脊柱炎、牙周炎、吸入性肺炎、脑和输卵管卵巢脓肿［9-10］；嗜血杆菌属亚型则在人类致命的慢性疾病发病（特别是肿瘤）中起重要作用，副流感嗜血杆菌属能够导致呼吸道、泌尿系统、生殖器、脑膜炎、肺炎及心内膜炎和关节炎等传染病［11］。

ZHAO 等［12］发现，HT 患者的肠道菌群丰富性和多样性高于健康对照组。HT 患者中厚壁菌门更丰富，而类杆菌门较少。这些发现与先前的一项研究一致，该研究报道肠易激综合征（IBS）和多发性硬化症（MS）患者的厚壁菌门数量显著增加、类杆菌门数量显著减少［13-14］；而且与IBS 一样，HT 患者厚壁菌门与拟杆菌门的比率（F/B）可以反映疾病严重程度。HT 患者中粪杆菌属、普雷沃菌属、考拉杆菌属丰度均下降。考拉杆菌属可以产生短链脂肪酸，后者是肠上皮特有的营养和能量成分，可以保护肠黏膜屏障和减轻炎症［15］。粪杆菌属可以产生丁酸盐，维持肠上皮能量代谢和细胞正常发育［16］。普雷沃菌属与肠道中促炎TH17 极化减少、抗炎Treg 和（或）Tr1 细胞分化及抗炎代谢物的产生有关［17］。此外，在MS、肝细胞癌和1 型糖尿病等疾病中，普雷沃菌水平也有所下降［8，18］。因此，这些菌属丰度降低可能导致HT 患者的肠黏膜屏障被破坏、肠道通透性降低、细菌及其代谢物移位，从而激活免疫反应。此外，ZHANG等［19］提出，肠道菌群的变化与甲状腺疾病临床指标具有相关性：卟啉单胞菌的增加与TSH 的升高呈正相关；游离三碘甲腺原氨酸的升高与链球菌的增加呈正相关，与乳酸杆菌的增加呈负相关；克雷伯菌的增加与低密度脂蛋白、TPOAb和TgAb的升高呈正相关。由此看来，AITD 对肠道菌群的丰富度和多样性有显著的影响，肠道菌群水平与甲状腺疾病临床指标的联系进一步确定肠道菌群感染与AITD的发病密不可分。

2 不同肠道菌群感染对AITD发病的影响

感染因素与许多自身免疫性疾病的发生有关。肠道菌群紊乱是AITD发病的重要环境因素，不同肠道菌群对疾病发生发展起到不同的作用。多数研究聚焦于耶尔森菌（YE）、幽门螺杆菌（Hp）、乳酸杆菌、双歧杆菌和分节丝状菌（SFB）与AITD发病的联系。

2.1 YE 与AITD 食欲亢进、上腹胀满不适、腹泻是GD 的主要消化道症状，已证实抗生素治疗有效，提示GD 与肠道感染有关。YE 是一种革兰阴性杆菌，具有嗜淋巴组织特性，在人淋巴组织中生长并引起侵袭性系统疾病，除侵袭小肠、结肠黏膜外，还可产生肠毒素，引起侵袭性和分泌性腹泻。自20世纪70 年代以来，YE 的感染被认为与GD 的发病有关。并且YE 对GD 的影响不是通过遗传或环境因素来发挥作用，而是作为一个独立的危险因素影响GD的发生发展。一些研究者在感染YE 的患者血清中检测到甲状腺上皮细胞自身抗体，尽管不能排除这些抗体可能是天然存在的自身抗体的可能，但随后发现大部分GD 患者也含有YE 抗体，提示YE 抗原与甲状腺抗原存在交叉反应的可能［20］。后来，YE被发现与TSH 和TRAb 具有高度的结合位点。动物实验显示，YE包膜蛋白免疫后的小鼠可产生TRAb，这支持YE 与TSH 受体（TSHR）分子模拟的概念。同时，生物信息学分析报告，YE 外膜膜孔蛋白F 蛋白（ompF）和TSHR 之间存在序列同源性区域，能被TRAb 识别的抗原位于ompF 的190-197 位氨基酸，并且抗ompF 的多聚抗体显示出具有TSAb 活性［21］。此外，BRIX 等［22］观察发现，YE 感染可能会显著增加GD 的发病率，其风险约增加5 倍，所以减少YE 感染率可能有助于减少或延缓GD的发病。

2.2 Hp 与AITD Hp 感染在世界范围内广泛存在，在发达国家人群中的发生率高达50%，老年人和男性的患病率更高，是导致胃炎、消化性溃疡和胃癌的原因。有学者发现细胞毒素相关基因A（Cag-A）阳性的Hp 菌株与TPO 有相似的核苷酸序列。这些Hp 可以与甲状腺抗原发生交叉反应，Hp 根除治疗后，甲状腺抗体的数量也会显著减少［23］。有研究认为，携带Cag-A 的致病性Hp 菌株与GD 发病有显著相关性，尤其是在甲状腺功能亢进的GD 患者中明显增加［24］。所以携带某些固定基因型的患者，在发生Hp感染情况下更加容易发生GD。对于Hp与HT发病的相关性，目前仍有争议［25-26］。Hp 的检测方法和HT 患者的甲状腺功能状态可能会对结果产生影响；此外，结果也会受到AITD 的发病机制中Th 亚群中Th1/Th2 平衡偏移的影响。GD 可能以Th2 型细胞因子介导的体液免疫为主，HT 可能以Th1 型细胞因子介导的细胞免疫为主。AITD 的不同免疫模式诱导了不同细胞因子的表达，如GD中主要表达IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，HT中主要表达IL-2、IFN-γ和TNF-α。但结合多数研究结果，仍可认为减少Hp感染在一定程度上可以预防AITD的发生。

2.3 乳酸杆菌、双歧杆菌与AITD 乳酸杆菌和双歧杆菌作为典型的益生菌，具有生物屏障、营养、抗肿瘤、免疫增强、改善肠道功能、抗衰老等多种重要的生理功能。尽管乳酸杆菌和双歧杆菌具有较好的应用安全性，但当一些因素（包括休克、肠外营养、肠上皮损伤、抗生素治疗等）使肠道通透性增加时，这些菌种可以穿过肠上皮屏障进入肠腔，由于系统免疫不耐受从而成为潜在致病菌［27］。血清中双歧杆菌和乳酸杆菌的特异性抗体的发现与人类体内已经建立的对共生菌群免疫耐受的现象相违背［28］。2011年，KISALEVA 等［29］明确提出了双歧杆菌和乳酸杆菌菌株与人甲状腺TPO 和Tg具有结构同源性，可以通过分子模拟和交叉反应触发AITD。KISELEVA等［30］通过实验进一步补充证明了此种同源性的蛋白质为α-1，6-葡萄糖。因此，在AITD 遗传易感性条件下，慢性或急性肠道炎症是双歧杆菌和乳酸菌通过分子模拟机制诱导AITD 的易感因素。但是当避免上述肠道炎症刺激后，益生菌混合物的使用就可以通过调节IL-10 表达来降低对自身免疫性疾病的易感性，例如1 型糖尿病和结肠炎［31］。通过口服表达特定自身抗原的益生菌从而控制肠道微生物群的组成有望治疗这些自身免疫性疾病［32］。由此看来，探索益生菌对AITD的影响也有重要意义。

2.4 SFB 与AITD SFB 是一种革兰阳性、厌氧、产孢子菌，存在于多种脊椎动物小肠内，属于肠道共生菌，一般在宿主内环境稳定时紧紧定植于回肠末端。自身免疫性疾病（尤其是GD）的发病与CD4+T细胞亚群（Th1/Th2）失衡有关。SFB 定植提高了Th1 分泌IFN-γ 的水平，Th17 分泌IL-17、IL-22 的水平，以及小肠、结肠固有层淋巴细胞中Th 的数量。有研究者把单一定植SFB小鼠的粪便以口腔法感染不含SFB 的小鼠后，小鼠在回肠末端检测到了SFB，并且在小肠固有层观察到了Th17的强烈分化；当肠道内定植的SFB 越多，固有层检测到的Th17 越多，而在固有层Th17 较少的肠道内则缺乏SFB 的定植［33］。其原因可能是SFB的定植促进了回肠末段血清淀粉样蛋白A（SAA）的产生，SAA 激活肠道树突细胞产生大量的刺激Th17 产生的上游因子（IL-6、IL-23），以利于Th17 的分化与成熟。Th17 作为一种新的CD4+T 细胞亚群，可参与体内的炎症反应并且在自身免疫性疾病中发挥非常重要的作用。比如由于SFB 定植引起Th17 增多使得活化的B 细胞产生抗类风湿因子的相关抗体，并导致类风湿关节炎发生。SFB 的定植密度越高，其定植部位的Th17 及其细胞因子IL-17、IL-22 就会相应增加，参与自身免疫性疾病的发病。而且SFB所诱导产生的抗菌肽也可以破坏敏感宿主的免疫稳态，造成对自身抗原的攻击，介导自身免疫疾病的发生［34］。目前对于SFB 定植引起Th17介导的GD的相关致病模式还没有明确的结论，但是Th17 和AITD 共同涉及包括IL-23/IL-17 炎症轴在内的一个巨大的细胞因子网络，SFB 定植与AITD的发生发展关系密切。

综上所述，肠道菌群与AITD 之间存在明显关联。肠道菌群的组成和代谢物影响AITD发生、发展的方方面面，而全身炎症本身也可引起肠道菌群失衡。因此，通过改变肠道微生物群，有可能改善AITD 患者的预后。临床上的粪便微生物群移植（FMT）是一种引入健康捐赠者的肠道微生物群以重建肠道稳定微生物群落的方法，该法既往用于治疗艰难梭菌感染及溃疡性结肠炎、干燥综合征、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。FMT 改变肠道微生物群组成后，可以降低TNF、IL-1β 和IFN-γ 等促炎细胞因子水平，并激活不同的免疫介导途径，启动肠内稳态恢复［35］。因此，在AITD 引起肠通透性增加后，FMT 有望通过重塑肠道微环境，改善区域免疫系统功能，矫正免疫稳态，但前提条件是需要进一步研究来验证肠道菌群是触发AITD 的表观遗传因素的假设。