特异性尘螨皮下免疫治疗儿童变应性鼻炎效果观察

陈香元，李丰，冯桂萍，黄怡玲，张松，唐盈，曾华松

广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心过敏免疫风湿科，广州510623

变应性鼻炎（AR）是变态反应性疾病中较常见的一种慢性非感染性炎症性疾病。在美国及其他发达国家，儿童和成人的AR 发病率为10%～30%［1］。中国各地区AR 的发病率的差异性较大，为7%～25%［2］。AR 的典型临床症状为打喷嚏、流鼻涕、鼻塞和鼻痒，常伴有眼部及腭部瘙痒，其他症状主要有咳嗽、喘息、鼻后滴漏、清嗓子、吸气、头痛、易怒和疲劳等。研究发现，AR 患者常伴有变应性结膜炎、特应性皮炎、哮喘等过敏性疾病。约60%的AR 患者同时伴有变应性结膜炎［3］，40%的AR 患者伴有哮喘［4］，而多达50%以上哮喘患者伴有AR。进一步研究发现，AR的临床活动性与哮喘的严重程度密切相关［5］。AR 是一组慢性疾病，严重影响患者的生活质量，增加患者经济负担。根据我国AR 诊断与治疗指南［2］，AR 的治疗包括变应原回避治疗、药物治疗、免疫治疗及外科治疗。其中，针对变应原特异性的免疫治疗可有效减轻AR 患者的鼻部症状，改善患者生活质量，预防新发变应原致敏形成，降低AR 进展成为哮喘的风险，同时有助于控制哮喘，是有效缓解AR 进展的治疗方法之一。目前临床常用的AR疗效评估方法包括主观评价（症状评分、视觉模拟量评分量表、药物评分、哮喘控制评分等）及客观评价（鼻功能检测、鼻激发试验、血液检查等）［2］，以上项目的检测量大，临床工作无法普及。视觉模拟评分（VAS）能简单、有效地定量评价AR 病情的严重程度［6］。近期我们对110 例AR 患儿采用特异性尘螨皮下免疫治疗（SCIT），并采用VAS 评分判断治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2016 年4 月—2020 年12 月间于广州市妇女儿童医疗中心过敏免疫风湿科临床就诊的AR 患儿110 例。纳入标准：①按照2015 年天津AR诊断标准［2］，伴或不伴其他过敏性疾病（变应性结膜炎、喘息、特应性皮炎）；②血清特异性屋/粉尘螨-IgE 检测阳性，浓度级别2 级以上；③局部鼻用药及口服药物效果不佳；④视觉模拟量表（VAS）评分为中重度（评分＞5 分）。排除标准：①AR 合并重症或未控制病情的哮喘患者，经过规范的药物治疗后肺功能评估，第一秒用力呼气量＜70%预计值；②AR合并有发作期的系统性自身免疫性疾病；③AR合并严重脏器功能损害；④AR 合并恶性肿瘤及免疫缺陷病；⑤患者家属不同意接受本研究的治疗方案。110例AR 患儿中，男91 例、女19 例，年龄5～15（7.48±2.5）岁；其中单纯AR 者24例、伴有变应性结膜炎者19 例、伴有咳喘者40 例、伴有特应性皮炎者15 例、同时伴有咳喘+特应性皮炎者12 例；存在特应性表现家族史者71 例，外周血嗜酸性粒细胞绝对值升高者59 例，外周血嗜碱性粒细胞绝对值升高者7 例。110 例AR 患儿特异性变应原检测粉尘螨及屋尘螨IgE 均升高，其中合并其他吸入性及食入性IgE 升高者45例，总IgE升高者94例。

1.2 SCIT 治疗方法 在获取患儿及家属的同意后，AR 患儿均收治于本院过敏免疫风湿科日间病房，由取得脱敏治疗资质的护士进行治疗，采用德国默克集团Allergopharma 公司生产的螨变应原注射液（阿罗格）对AR 患者进行上臂外侧深部皮下注射，1 次/天。所有操作均严格按照阿罗格用药说明书执行。治疗分为初始治疗阶段（18～20 周）及维持续治疗阶段（20周～3年）。

1.3 观察指标及方法 ①不良反应：观察SCIT 治疗后1～2 h内不良反应发生情况。不良反应按局部及全身不良反应分级描述。②疗效：分别于治疗前、完成初始治疗（18～20周左右）、维持治疗1年、维持治疗2 年及维持治疗3 年时，采用VAS 评分评估AR患者的治疗效果。VAS评分≤5分表示治疗有效。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0 统计软件进行数据处理。计数资料用%表示，治疗前后比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

110例AR患儿中4例并发特应性皮炎者因症状无改善、7 例因家庭原因未完成初始治疗，8 例患儿进入维持治疗阶段后因效果不理想提前终止治疗。其余91 例（82.7%）AR 患儿均完成初始治疗进入维持治疗阶段。91 例患儿中维持治疗1 年24 例、维持治疗2年39例、维持治疗3年23例。

治疗前、完成初始治疗、维持治疗1年、维持治疗2 年及维持治疗3 年时AR 患儿的VAS 评分分别为（6.7 ± 1.45）、（4.52 ± 1.37）、（2.32 ± 1.36）、（1.79±0.82）、（1.43±0.59）分。与治疗前比较，完成初始治疗、维持治疗1年、维持治疗2年及维持治疗3年年时AR患儿的VAS评分均降低（P均＜0.05）。

110 例AR 患儿治疗过程中21 例出现局部不良反应，主要表现为注射部位的皮肤瘙痒、红肿及硬结。21例患儿中10例出现轻度全身不良反应（局部荨麻疹），4 例出现中度全身反应（注射15 min 后出现全身荨麻疹、瘙痒、咳嗽），5 例出现严重全身反应（注射15 min内出现全身荨麻疹、瘙痒、咳嗽、喘息），2 例注射后发生过敏性休克，予肾上腺素肌注后缓解，其中1例皮下注射第45分钟出现休克。

3 讨论

变应原特异性免疫治疗是通过给予高剂量特异性致敏的变应原持续性刺激机体最终达到对变应原刺激耐受的一种治疗方法，包括皮下注射和舌下含服2 种途径，而皮下注射治疗被认为是最成熟的免疫治疗方式［7］。本研究通过特异性变应原尘螨皮下注射免疫治疗AR 患儿，发现能够完成初始治疗阶段的AR 患儿，临床疗效与治疗前比较具有统计学差异，能够获得良好收益。而能够坚持完成SCIT 治疗2、3 年的AR 患儿，临床疗效稳定，依从性也相对较好。多数AR 患儿在治疗过程中出现局部不良反应及轻中度全身不良反应，观察及对症处理后即可缓解，仅2 例患儿出现过敏性休克表现使用肾上腺素治疗后缓解。

YUKSELEN 等［8］对30 例儿童AR 及哮喘为期1年的随机对照研究发现，SCIT 显著改善儿童AR 及哮喘的症状评分和药物评分，VAS评分下降，治疗后AR患者皮肤对屋尘螨的反应减轻，血清屋尘螨特异性-IgE 水平下降，屋尘螨特异性-IgG4 水平升高。吴亚斌等［9］对60 例AR 及哮喘患儿的治疗及研究观察，发现螨特异性-IgG4水平随着治疗剂量的增加而增加并在治疗后3 年达到最高水平，这也验证了变应原特异性免疫治疗的疗程建议为3年或更长时间的维持。SHIN 等［10］对267 例患有过敏性疾病（AR、哮喘、特应性皮炎）进行变应原特异性免疫治疗的调查研究发现，临床医生及患者对变应原特异性免疫治疗临床疗效的满意度均超过80%以上，并且儿童高于成人。这也可能提示随着时代的发展，人们对慢性疾病的治疗更注重临床疗效。JUTEL 等［11］对2350 例接受螨变应原治疗的AR 及哮喘患者和64740例对照患者在长达6年的随访后，发现与对照组相比，使用螨变应原治疗的患者所需的AR 和哮喘处方明显减少（59.7%VS 10.8%），哮喘发生的概率明显降低。针对治疗时间与依从性的问题，临床医生们也尝试使用SCIT 的冲击治疗方案或集群治疗方案［15-16］。在冲击治疗中，维持剂量可以在数小时内或数天内（超速）达到。但是，这些疗法必须在医院使用，而且不良反应率高。集群疗法被认为是介于经典疗法和冲击疗法之间的一种中间选择，因为它们可以用更少的剂量达到维持剂量与传统药物相比，注射时间更短，不良反应也更少。本研究中，未能完成SCIT 方案1 年的12 例效果不佳患儿，分别为并发特应性皮炎7 例、变应性结膜炎1 例、喘息1例、特应性皮炎+喘息3 例。因此，如果治疗耐受性好，集群疗法可能是一个有效的替代传统免疫治疗达到维持剂量的一种方式。

变应原免疫治疗是一种诱导免疫耐受的治疗方法，包括增加致敏原的剂量，诱导建立长期的临床对过敏原的耐受性。免疫耐受是机体对特异性抗原产生免疫应答的积极过程［17］。变应原耐受性的发展通常与变应原特异性调节T细胞、调节B 细胞、变应原特异性IgG4 抗体的产生以及效应细胞（如嗜碱性细胞、肥大细胞和嗜酸性细胞）的活化减少有关。在过去的一百多年中，人们对变应原耐受的分子和细胞机制进行了深入的研究，从而确定了诱导和维持变应原耐受的关键过程。概括来说，有以下四个阶段体现了复杂的变应原特异性免疫反应［18-19］：①早期脱敏：在变应原暴露的几小时之内，肥大细胞和嗜碱性细胞活性降低，脱颗粒减少；②在变应原暴露的几天内，机体产生变应原特异性的调节T 细胞和调节B 细胞，从而抑制变应原特异性效应T 细胞亚群的产生；③在变应原暴露几周到几个月后，变应原特异性抗体IgE/IgG4 的比例大幅下降；④在特异性变应原免疫治疗后几个月，机体的组织肥大细胞、嗜酸性粒细胞及其释放的介质减少。研究还发现，特异性变应原调节T 和调节B 细胞及其微环境细胞因子对免疫治疗的成败起着重要的决定作用。B 细胞在这一过程中除了产生阻断免疫球蛋白的抗体外，还通过与抗体无关的免疫调节过程发挥中心作用。因此，调节B 细胞被考虑为促进免疫耐受的新疗法的有趣靶点之一。目前，已应用于临床的奥马珠单抗是第一个用于治疗中重度哮喘病情控制的靶向治疗的药物。奥马珠单抗作为一种人源化的抗IgE 的单克隆抗体，目前已经用于中重度哮喘、慢性荨麻疹及AR 等顽固性过敏性疾病的治疗中［20］。但其高昂的治疗费用及其停药后是否复发的问题，仍是临床需要考虑的重要方面。

综上所述，尘螨皮下免疫治疗的AR 患儿VAS评分降低，不良反应少。针对个体化的尘螨特异性皮下免疫治疗治疗选择可提高患者治疗的临床疗效及依从性。本文的不足之处在于纳入样本量较少，且部分患儿未完成维持治疗3 年的治疗观察期，后续应进一步扩大样本量及观察期。