卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期胃癌17例临床观察

邵闪闪，徐峰

郑州大学第一附属医院消化内科，郑州450052

胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤，病死率在全球恶性肿瘤中位居第二［1］。由于胃癌起病隐匿，多数患者就诊时病情已经进展至晚期。目前临床对于晚期胃癌的治疗以多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇等常规药物化疗为主［2］，但随疗程进行、患者耐药率逐渐增加，治疗效果不佳。目前临床上尚无标准的后续接替治疗方案。在癌症进展过程中可生成大量病理性血管，目前阿帕替尼等抗血管生成药物［3］已广泛用于晚期胃癌的治疗中。近年，基于免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）的免疫治疗方法快速发展，已成为治疗晚期胃癌的一种新选择。最新研究发现，卡瑞利珠单抗（抗PD-1单抗）等ICI单药用于晚期胃癌的治疗效果较好［4］。免疫治疗方法联合其他治疗方法是否会提高肿瘤应答率，有效改善晚期肿瘤患者的预后已经成为目前的研究热点［5-6］。目前，关于卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物治疗晚期胃癌的研究报道较少。我们采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗了17例晚期胃癌患者，并观察其治疗效果及安全性。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年7月—2020年10月间郑州大学第一附属医院收治的胃癌患者26 例。纳入标准：①经组织病理学确诊胃癌（Gastric Cancer，GC）/胃食管交界癌（Esophagogastric Junction Cancer，EGJC），TNM 分期Ⅳ期；②既往化疗失败；③ECOG 评分0～2 分；④治疗方案为卡瑞利珠单抗单药或联合阿帕替尼；⑤骨髓储备、肝肾、凝血功能等无明显异常；⑥临床资料及随访完整。排除标准：①有其他原发肿瘤；②心肺或肝肾功能衰竭、伴随严重并发症。本研究取得了患者及家属知情同意，且获得了我院伦理委员会批准。26例患者中男16例、女10 例，中位年龄为56 岁（31～71 岁）；肿瘤原发于胃食管连接部11 例（42.3%）、胃部15 例（57.7%）；病理分级为低分化20 例（76.9%）、中-高分化6 例（23.1%）；根据Lauren 分型标准将肿瘤分为肠型、弥漫型、混合型分别为6（23.1%）、14（53.8%）、6 例（23.1%）；肿瘤出现肝转移10例（38.5%）；既往接受过胃切除术治疗3 例（11.5%），未曾接受过胃相关手术23 例（88.5%）；既往行3 次及以上的系统化疗者6 例（23.1%），行2 次系统化疗治疗者20 例（76.9%）；26 例患者中9 例（对照组）采用卡瑞利珠单抗单药治疗，17 例（观察组）采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，二组基线临床资料具有可比性。

1.2 观察组、对照组治疗方法 9 例患者采用卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）200 mg 静脉滴注治疗，3周/次。17 例患者在卡瑞利珠单抗治疗的基础上加用甲磺酸阿帕替尼250 mg口服，1次/天，若出现患者无法耐受的严重不良反应，减量、停药及对症处理。

1.3 疗效评价 二组治疗前均常规检测血常规、凝血功能等生化指标并行增强CT、胃镜等检查，治疗2个疗程后进行疗效评价。根据实体肿瘤疗效评价标准RECIST1.1［7］版本评估临床疗效。疗效评估分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/总病例数×100%，DCR（disease control rate，疾病控制率）=（CR+PR+SD）/总病例数×100%。无进展生存期（progression free survival，PFS）定义为自联合治疗起到疾病观察到进展或最后一次随访时间，以先到者为准。总生存期（overall survival，OS）定义为自联合治疗起到死亡时间或最后一次随访时间。采用美国国家癌症研究所《不良事件通用术语标准》5.0 版评估不良事件（adverse events，AEs）并分级。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理。计数资料以%表示，采用Fisher 精确检验和Wilcoxon秩和检验对基线资料进行两组间差异分析；采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存曲线的比较采用log-rank 检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

观察组完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）分别为1、3、10、3 例，ORR、DCR 分别为23.5%、82.4%，mPFS、mOS 分别为3.1、12.1个月（95%CI：2.505～3.695，10.724～13.476），治疗后出现高血压、蛋白尿、肝功异常、贫血、手足综合征分别为2、2、2、1、1 例。对照组治疗后CR、PR、SD、PD分别为0、2、3、4例，ORR、DCR分别为22.2%、55.6%，mPFS、mOS 分别为2.1、9.6 个月（95%CI：1.516～2.684，4.888～14.312），治疗后1例出现三级不良反应贫血。

与对照组比较，观察组患者的生存期长（P＜0.05）。

3 讨论

阿帕替尼作为一种小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤新生血管的生成。一项阿帕替尼用于二线化疗失败晚期GC/EGJC 患者的研究显示mPFS 为2.6 个月，mOS 为6.5 个月［3］。而本研究观察到的26 例患者mPFS为2.8个月，mOS为11.2个月，疗效良好，提示了免疫治疗作为继抗血管生成治疗后的另一有效方式。一项将帕博利珠单抗用于不可切除的晚期或复发GC/EGJC 患者的研究显示ORR 为16.4%，mPFS为2.0 个月，mOS 为5.6 个月。另一项研究［4］将卡瑞利珠单抗用于治疗晚期GC/EGJC，其ORR 为23.3%，DCR 为43.3%，mPFS 为2.0 个月。这些与本研究观察到的9 名患者使用卡瑞利珠单抗单药的结果相似，其ORR 为22.2%，DCR 为55.6%，mPFS为2.1 个月，mOS 为9.6 个月。而ICI 联合抗血管生成治疗对于晚期胃癌患者也是一种全新选择［8］。FUKUOKA等［6］评估Nivolumab联合Regorafenib用于不可切除晚期胃癌患者的研究中mOS为12.3个月。XU 等［9］研究了卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合治疗晚期GC/EGJC，其DCR 为78.3%，mPFS 为2.9 个月，mOS 为11.4 个月，并表明阿帕替尼的最佳剂量为250 mg。而本研究观察到的使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的17例患者ORR为23.5%，DCR为82.4%，mPFS为3.1个月，mOS为12.1个月，也提示了ICI联合抗血管生成药物治疗晚期GC/EGJC 具有良好的疗效。

本研究观察到的联合组疗效优于卡瑞利珠单抗单药组。这可能和抗PD-1/PD-L1 与抗血管生成剂的联合治疗表现出比抗PD-1/PD-L1 单一疗法更有效的抗肿瘤活性，与免疫检查点激活，T 淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的攻击并促进免疫抑制相关［10］。阿帕替尼能够缓解组织缺氧、增加CD8+T细胞浸润［11］，抑制肿瘤新生血管生成并诱导扭曲血管正常化，重塑肿瘤微环境，助力肿瘤细胞表面PD-L1高表达［12］，减缓肿瘤生长，发挥协同抗肿瘤作用。本研究联合用药患者中出现1 例CR，而该患者EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）检测为阳性，这表明EBV 阳性肿瘤可能对ICI 治疗有较强反应。EBV 是一种人类疱疹病毒，是鼻咽癌的主要致病因素，研究发现EBV 感染还与淋巴瘤、胃癌等有关。EBV 阳性胃癌的一个特征是易浸润至粘膜下层，且淋巴结转移率低，其独特的基因组畸变及临床病理特征使其对免疫疗法有着较高的应答。KIM 等［13］报道患有EBV 阳性肿瘤的患者均通过帕博利珠单抗达到CR/PR。KONO等［14］指出EBV 阳性的胃癌患者中，EBV 将自身作为靶标靶向杀伤癌细胞，癌组织CD8+T 细胞浸润现象与癌细胞表达PD-L1 存在相关性。在此基础上，有研究［15］指出胃癌患者的预后与组织中PD-1/PD-L1的表达相关，PD-L1 高表达患者生存率优于阴性患者。

本研究中联合治疗组严重不良反应主要为高血压（11.8%）、蛋白尿（11.8%）、肝功异常（11.8%）、贫血（5.9%）、手足综合征（5.9%），在单药治疗组主要为贫血（11.1%），与研究［4，9］报道的不良反应的发生率相仿，证明了此二种治疗方法良好的耐受性及安全性。联合治疗组不良反应发生率虽较单药组稍高，可能与阿帕替尼常见的不良反应发生相关，但均在对症处理后缓解，表明了联合用药药物毒性安全可控。皮肤毛细血管增生症是卡瑞利珠单抗治疗过程中普遍存在的与免疫药效相关的不良反应，在治疗期间和治疗后可观察到自发消退，本研究中发生率略低，可能与样本量较小且我们事先进行常规预处理有关。有研究［16］指出，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可在一定程度上降低皮肤毛细血管增生症的发生率。

但本研究尚存在一定的局限性。首先，由于本研究是单中心回顾性研究，纳入样本量较少，随访采用查阅病历、电话进行，且并非所有患者都进行了潜在的相关生物标志物检测，可能影响数据的代表性并对结果造成某些偏倚。其次是联合治疗的结合时间与应用剂量。阿帕替尼会促进PD-L1的表达并减轻免疫抑制，但这种免疫调节作用具有时间依赖性［17］。基于此点，我们将两者同时进行以增强协同作用，但同时治疗可能会产生更大毒性引起严重不良反应。所以之后需要探寻此联合治疗的最佳应用方法。

综上所述，卡瑞利珠单抗单药与联合阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效显著且安全可控，联合治疗可能使患者受益更大。因此，未来需要进一步开展前瞻性多中心大样本的研究以证明此治疗的安全性与有效性，进而实现个体化治疗。