细菌性肺炎合并尿路感染患者的病原菌分布及耐药性分析

何晓娟，冯凯，陈菊屏

西南医科大学附属医院，四川泸州646000

肺炎是呼吸系统常见疾病，指终末气道、肺泡和肺间质炎症，可由细菌、病毒、非典型病原体、理化因素所致，以细菌性肺炎最为常见，其感染致病菌种多、分布广。尿路感染（UTI）是泌尿系统常见疾病，也是临床上多发的感染性疾病，发病率仅次于呼吸道感染，大多数以复合感染为主［1-2］。无论年龄大小，当生物体感染的能力战胜宿主的防御机制时，就会发生肺炎，而肺炎发病率和病死率会随着年龄的增长而增加［3］。文献［4］报道，UTI的风险也是随着年龄的增长而增加。随着老年肺炎患者数量的显著增加，并发UTI的风险也在日益上升，如果临床医生不能及时诊断并为患者提供合理的治疗，UTI可能是一个重要的危险因素。近年来随着广谱抗菌药的广泛使用，病原菌对抗菌药物的敏感性也发生了明显的改变，革兰氏阴性菌对抗菌药物的耐药性日益增加，可能出现耐药机制迅速蔓延；同时产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰阴性菌的比例逐渐增加。因此，对于耐药的革兰阴性菌感染的控制需要一种更加全面的方法，包括早发现、及时确定耐药菌株及应用控制和预防感染的相关方案。本研究通过收集91例细菌性肺炎合并UTI患者痰培养、尿培养结果及药敏试验结果，总结分析其病原菌分布及耐药性特点，旨在为临床合理使用抗菌药物提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年9月—2020年5月西南医科大学附属医院收治的细菌性肺炎合并UTI患者91例，男35例，女56例；年龄29～91（68.05±14.44）岁，其中年龄≥60岁69例；患者住院时间（12.65±6.07）d；有吸烟史18例（19.78%），高血压史35例（38.46%），糖尿病史28例（30.77%）；合并肾功能不全19例（20.88%）。排除标准：①患者一般资料不完整；②年龄＜18岁；③并发其他系统严重感染；④恶性肿瘤；⑤痰液或尿液标本不合格者；⑥痰培养结果为真菌者。

1.2 病原菌检测方法 ①标本采集：a.痰培养标本：患者晨起清洁口腔后咳出气管深部的痰液送检；无法自主排痰者，清理口腔后经负压吸引留取痰液标本；气管插管、气管切开及机械通气者，可经由纤支镜或有保护套的防污染毛刷获得下呼吸道分泌物或灌洗液进行培养，取得标本应在2 h内送至微生物实验室进行培养接种。痰液标本涂片检查低倍镜下见多核白细胞＞25个，上皮细胞＜10个或二者比例＞2.5，即为合格标本。b.尿培养标本：患者晨起后清洁外阴，取清洁中段尿液于无菌容器中送检；留置尿管者，更换导尿管后再进行留取，在2 h内送至微生物实验室进行培养接种。尿培养阴性为无菌生长或＜1 000 cfu/mL，阳性为＞1 000 cfu/mL。②菌株分离培养与鉴定：采用德国西门子公司的MicroScan Walk Away 96全自动细菌鉴定仪进行菌株鉴定。

1.3 药敏试验 药敏测试仪及配套的PC33、NC6l药敏鉴定复合板进行药物敏感试验，结果根据2017年CLSI执行的标准判读。大肠埃希菌ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、肺炎链球菌ATCC 49613、肺炎克雷伯菌ATCC7 00603、铜绿假单胞菌ATCC 27853、奇异变形杆菌CMCC 49-005、粪肠球菌ATCC 29212为质控菌株。

2 结果

2.1 痰培养病原菌的分布91例患者的痰培养共分离得到病原菌70株，革兰阴性菌60株（85.7%），其中分离率最高的是铜绿假单胞菌23株（32.9%），其次是肺炎克雷伯菌16株（22.9%），鲍曼不动杆菌与洋葱伯克霍尔德菌均为5株（7.1%），还有腿伤克斯特氏菌4株（5.7%），流感嗜血杆菌3株（4.3），洛菲不动杆菌、皮氏不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌及大肠 埃 希 菌 各1株（1.4%）；革 兰 阳 性 菌10株（14.3%），均为金黄色葡萄球菌。

2.2 痰培养主要病原菌的耐药性分析 革兰阴性菌中铜绿假单胞菌对亚胺培南、美罗培南、左氧氟沙星、环丙沙星的耐药率分别为60.9%（14例/23例）、52.2%（12例/23例）、52.2%（12例/23例）、47.8%（11例/23例），对氨苄西林/舒巴坦、头孢噻肟、头孢曲松、舒普深、哌拉西林的耐药率均为0；肺炎克雷伯菌对头孢呋辛、头孢吡肟、头孢唑林耐药率分别为56.3%（9例/16例）、31.3%（5例/16例）、31.3%（5例/16例），对左氧氟沙星、美罗培南、亚胺培南、替加环素的耐药率均为0，而该菌的ESBLs阳性率为31.3%（5例/16例）；鲍曼不动杆菌对氨苄西林/舒巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、亚胺培南、美洛培南、替加环素的耐药率均为100%，对左氧氟沙星、舒普深耐药率均为80%（4例/5例），对庆大霉素、复方新诺明的耐药率均为60%（3例/5例），对大多数常用抗菌药耐药。革兰阳性菌中金黄色葡萄球菌对氨苄西林耐药率为100%，对青霉素、四环素、庆大霉素、克林霉素的耐药率为90%（9例/10例）、70%（7例/10例）、60%（6例/10例）、60%（6例/10例），对头孢曲松、头孢呋辛、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、奎奴普丁/达福普汀、利奈唑胺、万古霉素的耐药率均为0。

2.3 尿培养病原菌的分布91例患者的尿培养共分离得到病原菌100株，革兰阴性菌共45株（45.0%），其中分离率最高的是大肠埃希菌32株（32.0%），其次是产酸克雷伯菌5株（5.0%），奇异变形杆菌4株（4.0%）、肺炎克雷伯菌3株（3.0%）及短稳杆菌株（1.0%），革兰阳性菌共23株（23.0%），其中屎肠球菌14株（14.0%）、耐久肠球菌及鹑鸡肠球菌各3株（3.0%），铅黄肠球菌2株（2.0%）、金黄色葡萄球菌1株（1.0%）；真菌32株（32.0%），本文未对真菌进行耐药性分析。

2.4 尿培养主要病原菌的耐药性分析 革兰阴性菌中的大肠埃希菌对氨苄西林、复方新诺明、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢唑林、头孢吡肟、头孢呋辛、庆大霉素的耐药率分别为81.3%（26例/32例）、71.9%（23例/32例）、68.8%（22例/32例）、68.8%（22例/32例）、62.5%（20例/32例）、59.4%（19例/32例）、56.3%（18例/32例）、53.1%（17例/32例），对阿米卡星、氨苄西林/舒巴坦、厄他培南、美罗培南、舒普深、哌拉西林的耐药率分别为9.4%（3例/32例）、25.0%（8例/32例）、3.1%（1例/32例）、0、6.3%（2例/32例）、12.5%（4例/32例），其ESBLs阳性率为56.3%（18例/32例）；产酸克雷伯菌对头孢吡肟、头孢唑林、头孢呋辛、庆大霉素、复方新诺明的耐药率均为60%（3例/5例），其ESBLs阳性率为60%（3例/5例）；肺炎克雷伯菌对氨苄西林/舒巴坦、氨曲南、头孢吡肟、庆大霉素、舒普深、哌拉西林、四环素等多种抗菌药的耐药率均为66.7%（2例/3例），其ESBLs阳性率为66.7%（2例/3例）。革兰阳性菌中的肠球菌对氨苄西林、环丙沙星、左氧氟沙星、青霉素耐药率为100%，对红霉素、利福平、庆大霉素的耐药率分别为90.9%（20例/22例）、81.8%（18例/22例）、63.6%（14例/22例），对氯霉素、达托霉素、利奈唑胺、万古霉素的耐药率为0；金黄色葡萄球菌对青霉素、克林霉素、红霉素耐药率为100%，而对左氧氟沙星、莫西沙星、利福平、四环素、利奈唑胺、万古霉素耐药率为0。

3 讨论

临床上感染性疾病的治疗常以经验性抗感染治疗为基础，应该及时获得病原学资料。细菌性肺炎合并UTI患者的病原学结果可以从痰培养及尿培养中获得［5］。细菌性肺炎在全球范围内有着较高的发病率，而老年人由于机体细胞代谢减缓、衰老，免疫系统功能低下，抗感染和应激反应能力降低，更易患上细菌性肺炎，本研究中年龄≥60岁者占75.8%。另外UTI的患病率高度依赖于年龄和性别［6］，老年人的盆腔肌肉松弛、习惯性便秘等均可影响局部黏膜的血液循环，同时老年人常伴有糖尿病、高血压等慢性疾病，极易引起UTI。本研究中女性所占比例远大于男性，这与女性尿道短而直、会阴部存在大量细菌有关，只要有感染的诱因存在，都可能导致上行感染。而随着年龄的增长，UTI的发病率也会增加［7-8］。年轻的女性体内的高雌激素水平对大肠埃希菌感染的耐受性增加，而绝经后妇女易反复发生UTI［9］。因此，女性及高龄人群是细菌性肺炎及UTI易感人群［10］。肺炎住院患者的常用经验性抗菌药物治疗有β-内酰胺联合大环内酯类、呼吸道氟喹诺酮类或四环素类等［11］，但在临床中已有相关耐药菌株的产生；而在UTI的经验性治疗中，近年来广泛使用头孢菌素类及喹诺酮类药物后诱发耐药与多重耐药的情况极为重要，可能导致临床使用喹诺酮类药物治疗UTI的成功率下降［12］。有研究结果分析［11，13］，以青霉素类抗菌药物为主治疗细菌性肺炎合并UTI应该是有效的，这种说法并得到OKA等［13］的证实。还有相关文献［12，14］报道，比阿培南、亚胺培南等碳青霉烯类药物治疗细菌性肺炎、UTI等均获良好疗效，从本研究结果分析也可以得出碳青霉烯类治疗细菌性肺炎合并UTI是可供临床选择的方案之一。

本研究痰培养病原菌中以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌为主，这与大多数文献［15-16］基本一致，尿培养病原菌中以大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌和肠球菌为主，二者的主要病原菌都是以革兰阴性菌为主。痰培养分离出的革兰阴性菌以铜绿假单胞菌为主，与董翼羽［17］报道一致；另外痰培养分离出的鲍曼不动杆菌属于一种比较常见的医院感染致病菌，对免疫力低下的患者可引起各种重度感染，易发生于肺部、血液、中枢神经系统、泌尿系统等部位。而大肠埃希菌是UTI最常见的致病菌，占尿培养病原菌的32.0%，这与王日春等［18］、张青松等［19］研究一致；尿培养所分离获得的革兰阴性菌中大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌的ESBLs阳性率分别为56.3%、60、66.7%，表明产ESBL仍是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌主要耐药表型。痰培养及尿培养均获得肺炎克雷伯菌，但二者的ESBLs阳性率分别为31.3%、66.7%，说明不同部位相同细菌耐药性存在差异。如果产ESBL的菌株易感，碳青霉烯类或氟喹诺酮类药物的治疗通常与最佳临床结果相关［20］。另外，有文献［21］指出，细菌性肺炎感染的革兰阳性菌中仍以葡萄球菌为主，本研究痰培养分离出的革兰阳性菌均是金黄色葡萄球菌。而尿培养分离出的革兰阳性菌以肠球菌为主，占尿培养革兰阳性菌的95.65%，肠球菌在人体的消化道中定植，可以引起包括UTI、伤口感染、血流感染和腹腔感染等多种感染，对老年患者的健康会造成严重的威胁。肠球菌同时也是一种常见的条件致病菌，其所致感染中最常见的是UTI，且大多数由粪肠球菌和屎肠球菌引起，其他肠球菌少见。

从痰培养中分离获得的铜绿假单胞菌对碳青霉烯类、喹诺酮类的耐药率为60.9%、52.2%，与王洪波［22］报道的铜绿假单胞菌对亚胺培南、美罗培南表现出100%药敏性的结论不同，这可能与不同医师选用抗生素的习惯不同相关，但是该菌对头孢类、舒普深、哌拉西林敏感性较好。痰培养中分离出的鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类、喹诺酮类、碳青霉烯类、四环素类的耐药率较高，表现为多重耐药性，但对万古霉素敏感，因此，临床治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染常常采用联合用药的方法，如舒巴坦联合氨基糖苷类或碳青霉烯类等抗菌药，以及多粘菌素、舒巴坦、替加环素三者联合使用对多重耐药鲍曼不动杆菌的抗菌效果更加显著［23］。从两类标本中均分离出肺炎克雷伯菌，该菌对青霉素、头孢类耐药率较高，这与廖国林等［7］报道相同，该菌对左氧氟沙星、亚胺培南的敏感度高，且该菌产ESBL菌株不仅造成β-内酰胺酶类和头孢类抗菌药物的耐药性升高，而且会导致氨基糖苷类、喹诺酮类和磺胺类抗菌药物交叉耐药［24］，因此，经验性抗生素治疗上，针对产ESBL的，以β-内酰胺酶抑制剂复合制剂或碳青霉烯类抗生素为首选。尿培养中的大肠埃希菌对亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星的耐药率依次为0、0、6.3%、12.5%、9.4%，提示大肠埃希菌对碳青霉烯类、含有酶抑制剂的头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦类、阿米卡星类有较高的敏感性。这与陈巧玲等［25］的研究结果基本一致。该研究中的大肠埃希菌对头孢唑林、头孢吡肟、氨苄西林、复方新诺明、左氧氟沙星的耐药率分别为62.5%、59.4%、81.3%、71.9%、68.8%，可能是这些种类的抗菌药物口服较多，临床大量使用而导致耐药菌株增加［26］，所以此类药物不应作为UTI的经验用药。从两类标本中获得的金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类、青霉素类、氨基糖苷类耐药性高，对较高代的头孢类敏感性可，对万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、替加环素菌敏感，与研究［15，27］一致，因此针对金黄色葡萄球菌引起的细菌性肺炎合并UTI，糖肽类抗生素如万古霉素的治疗是有效的。而尿培养获得的肠球菌对氨苄西林、环丙沙星、左氧氟沙星、青霉素耐药率为100%，对红霉素、利福平、庆大霉素的耐药率分别为90.9%、81.8%、63.6%，表明这些抗生素已不适用于治疗肠球菌所致的UTI，但本研究中所有肠球菌对利奈唑胺、万古霉素敏感，且有报道［28］指出利奈唑胺联合利福平治疗产生物被膜的粪肠球菌有较好效果，所以利奈唑胺也是治疗肠球菌所致UTI的较好选择。因此，临床医师在未获得病原学及药敏结果时，若抗革兰阴性菌治疗无效时可考虑抗肠球菌治疗。

总之，细菌性肺炎合并UTI多见于老年患者，其中女性所占比例较高，普遍的住院时间较长；痰培养中的革兰阴性菌以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌为主，其中大多数病原菌对碳青霉烯类抗生素敏感，对喹诺酮类的耐药率高，但鲍曼不动杆菌表现出多重耐药；革兰阳性菌以金黄色葡萄球菌为主，该菌对利奈唑胺、万古霉素、替加环素敏感。尿培养中的革兰阴性菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌为主，对碳青霉烯、头孢哌酮舒巴坦类抗生素敏感；革兰阳性菌以肠球菌为主，该菌对利奈唑胺、万古霉素敏感。痰培养及尿培养的革兰阴性菌病原菌中产ESBL比例较高，其中以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌最为常见，但三者均对碳青霉烯类抗生素敏感。因此，在临床经验性用药治疗细菌性肺炎合并UTI时应注意覆盖革兰阴性菌，其中碳青霉烯类是可供临床选择的方案之一，同时应及时送检痰培养、尿培养，参考药敏试验结果，有针对性的合理调整及选用抗菌药，以提高临床治疗效果，减少耐药菌株的产生。