血清胆红素水平对高危非ST段抬高型心肌梗死的预测效能

李虹敏，张跃，袁梦，李广平

1天津医科大学第二医院，天津300211；2天津市心血管病离子与分子机能重点实验室；3天津心脏病研究所

急性冠状动脉综合征（ACS）是临床上常见的危重症，主要改变是冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，导致冠状动脉血流急剧减少或阻塞，从而危及生命。ACS包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、不稳定型心绞痛（UAP），NSTEMI发病率高于STEMI［1］。流行病学调查发现，急诊科出现急性胸痛的患者中STEMI占5%～10%，NSTEMI占15%～20%，UAP占10%，其他心脏疾病占15%，非心脏疾病占50%［2］。多种心脏和 非 心 脏 的 情 况 均 类 似NSTE-ACS的 表 现［3］。GRACE评分已被证实为评估ACS患者住院死亡和出院后死亡的重要工具，然而GRACE评分的复杂性给临床快速应用带来了困难。找到一类简单便捷的替代指标，能够指示GRACE评分的程度，帮助临床医生初步、快速地评估病情严重程度，对临床应用具有重要价值。胆红素是胆色素的一种，为胆汁的主要成分，包括总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）和间接胆红素（IBIL）［4］。血红蛋白中的血红素代谢成IBIL，然后通过肝脏代谢IBIL转化为DBIL，后被分泌成胆汁酸。TBIL是DBIL和IBIL的总和，以前胆红素被认为是一种有毒的代谢废物，然而现在研究显示其具有抗氧化［5］、抗炎［6］和神经保护作用［7］。近年来，胆红素被确定为冠状动脉疾病（CAD）的一个新的危险因素，低水平和高水平的血清胆红素都与CAD的风险增加有关［8］。前期研究发现，急性心肌梗死患者血清胆红素水平与GRACE评分呈负相关［9］。而在STEMI或NSTEMI患者中，高syntax评分组的血清胆红素明显高于低syntax评分组［10］。本研究分析了NSTEMI患者病情严重程度的影响因素，并探讨了血清TBIL对其高危患者的预测效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年9月—2019年9月天津医科大学第二医院收治的NSTEMI患者127例。NSTEMI诊断标准：心肌坏死标志物阳性，且具有以下特征之一：急性缺血性胸痛；心电图提示ST或T波变化（ST段压低，T波倒置、低平，假性T波正常化［11］。排除标准：有严重肝病、自身免疫性疾病、癌症、血液病、严重瓣膜病、感染性疾病以及有出血史的患者。所有患者都接受了完整的体格检查和危险因素评估，病史和临床症状也被记录。

1.2 资料收集 收集患者临床资料，包括血压、体质量、身高，计算体质量指数（BMI），既往史。每个患者入院24 h内完成外周静脉血采集。血液学指标采用自动血液学分析系统进行测定。采用标准方法测定胆红素、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、肌酐、葡萄糖、心肌肌钙蛋白（cTnI）等生化指标。GRACE评分是根据8个预后因素计算的，这些因素包括年龄、入院时心率、收缩压（SBP）、Killip分级、肌酐水平、ST段偏移、肌钙蛋白升高或其他坏死心脏生物标志物、入院时是否有心脏骤停。根据GRACE评分（低危≤109分、中危109～140分、高危≥140分）［1］分组。

1.3 统计学方法 采用SPSS26.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis分析；非正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Kolmogorov-Smirnov检验方法。计数资料比较采用χ2检验或Fischer's精确检验。采用Spearman相关分析法分析血清胆红素水平与GRACE评分的相关性。利用多因素Logistic回归分析法分析NSTEMI患者病情严重程度的影响因素。运用受试者工作特征曲线（ROC）描述TBIL的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NSTEMI患者病情严重程度单因素分析结果127例NSTEMI患者根据GRACE评分低危组24例，中危组33例，高危组70例。低危组TBIL 12.45（10.17，18.37）µmol/L、DBIL 2.2（1.72，2.62）µmol/L、IBIL（11.48±4.57）µmol/L，中 危 组TBIL 13.6（11.15，16.85）µmol/L、DBIL 2.4（1.90，3.70）µmol/L、IBIL（12.11±4.96）µmol/L，高 危 组TBIL 9.75（8.17，12.17）µmol/L、DBIL 1.9（1.67，2.50）µmol/L、IBIL（8.82±3.85）µmol/L，低危组和高危组TBIL、IBIL比较，中危组和高危组TBIL、DBIL、IBIL比较，P均＜0.05。Spearman相关分析发现，GRACE评分与TBIL、IBIL呈负相关（r分别为-0.338、-0.346，P均＜0.05）。低 危组年龄（52.92±10.8）岁、男8例（75%）、BMI（26.06±4.42）kg/m2、吸 烟18例（75%）、高血压13例（54%）、糖尿病8例（33%）、脑血管疾病1例（4.2%）、cTnI 0.23（0.02，2.19）ng/dL、尿 酸（333.70±97.40）µmol/L、血 糖（7.71±0.67）mmol/L、总胆固醇（4.64±0.79）mg/dL、甘油三酯（2.11±1.17）mg/dL、LDL（3.18±0.7）mg/dL、高密度脂蛋白（0.86±0.16）mg/dL、谷丙转氨酶（40.85±3.23）U/L、谷草转氨酶（54.41±9.69）U/L、血红蛋白（145.95±35.58）g/L，中危组年龄（63.42±9.9）岁、男26例（78%）、BMI（25.36±2.99）kg/m2、吸烟22例（66%）、高血压18例（54%）、糖尿病12例（36%）、脑血管疾病6例（18%）、cTnI 0.04（0.01，0.2）ng/dL、尿 酸（327.42±122.00）µmol/L、血 糖（7.64±0.50）mmol/L、总胆固醇（4.70±0.69）mg/dL、甘油三酯（1.79±1.10）mg/dL、LDL（3.17±0.73）mg/dL、高密度脂蛋白（0.88±0.18）mg/dL、谷丙转氨酶（41.11±3.64）U/L、谷草转氨酶（53.01±17.95）U/L、血红蛋白（145.63±12.20）g/L，高危组年龄（73.89±11.9）岁、男36例（51%）、BMI（24.27±5.54）kg/m2、吸烟44例（63%）、高血压42例（60%）、糖尿病23例（33%）、脑血管疾病12例（17%）、cTnI 1.8（0.17，7.9）ng/dL、尿酸（358.88±113.80）µmol/L、血糖（6.44±0.21）mmol/L、总胆固醇（4.51±0.71）mg/dL、甘 油 三 酯（1.67±0.91）mg/dL、LDL（3.04±0.63）mg/dL、高密度脂蛋白（0.90±0.21）mg/dL、谷丙转氨酶（40.45±2.72）U/L、谷草转氨酶（52.69±14.58）U/L、血红蛋白（140.15±14.68）g/L，低危组和中危组年龄比较，低危组和高危组年龄、男性、cTnI比较，中危组和高危组年龄、男性、cTnI比较，P均＜0.05。

2.2 NSTEMI患者病情严重程度多因素分析结果 多因素Logistic回归分析显示，TBIL（B=-0.038，95%CI为-0.062～0.015，P=0.002）和cTNI（B=0.025，95%CI为0.003～0.046，P=0.025）水平是NSTEMI患者病情严重程度的影响因素。

2.3 血清TBIL预测高危NSTEMI患者的效能 当TBIL预测临界值为12.05µmol/L时，其诊断NSTE⁃MI高危患者的灵敏度为74%，特异度为73%，曲线下面积为0.715，95%CI为0.625～0.806，P＜0.05。

3 讨论

目前，心血管疾病仍然是全人类高发病率和高病死率的主要原因。ACS是心血管疾病中最重要的分支，指冠状动脉粥样硬化斑块急性破裂，并释放大量促凝物质，导致血栓形成，最终引起冠状动脉不完全或完全闭塞，使心肌缺血或发生不同程度坏死的一组临床综合征［12］。NSTEMI是ACS中发病率最高的分型，临床表现为突发胸痛、长时间不缓解，心电图检查提示急性心肌缺血性损害，但不伴ST段抬高［13］。由于临床表现多样性及诊断工具的局限性，NSTEMI在临床诊疗上具有相当的挑战性。尽管NSTEMI的治疗已取得了长足的进展，但药物和再灌注治疗仍然没有得到及时和充分的应用，这导致患者心脏不良事件增加。因此，对出现NSTEMI或可能出现NSTEMI的患者进行风险分层显得尤为重要。

评估心血管事件风险的方法有很多种，包括GRACE评分、TIMI评分和PURSUIT评分。GRACE评分是世界上第一个ACS的前瞻性研究［14］，根据GRACE评分将ACS患者分为不同的危险分层，评估预后。实践证明，GRACE评分评价体系具有较强的代表性和实用性。大量相关临床研究表明，GRACE评分可以预测患者近期和长期心脏病发作风险，并帮助临床医生选择合适的治疗策略［15-16］。许多研究表明，氧化应激在动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死等心血管疾病的发生发展中起重要作用。胆红素作为一种胆色素，已被发现具有抗氧化的作用［17］。因此，胆红素被认为具有预防心血管疾病的作用。KUNUTSOR等［18］发现，循环TBIL和心血管疾病风险之间呈对数线性逆相关。AKBOGA等［6］发现，稳定冠心病患者血清胆红素与冠状动脉粥样硬化严重程度呈独立负相关。文献［19］报道，低TBIL是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后心脏死亡和支架内再狭窄风险的预测指标。然而，胆红素是否能保护心血管系统一直存在争议。GAO等［20］评估了2 502例ACS和稳定型心绞痛患者，均接受了PCI治疗，其中较高的TBIL预示着出现3年不良事件的风险升高。BAU⁃MANN等［21］也发现，STEMI患者TBIL升高与PCI前血流受损（TIMI≤2）及院内MACE升高相关。此外，有两项大型荟萃分析也显示了相反的结果。SHEN等［22］发现，较高的TBIL是AMI患者发生MACEs和心血管死亡的预测因子。LAN等［23］发现，较高的TBIL可显著改善动脉粥样硬化心血管疾病的预后。本研究显示，中危、低危组比较，高危组患者血清胆红素水平显著降低。进一步相关分析发现，血清TBIL、IBIL水平与GRACE评分呈显著负相关。提示血清TBIL或IBIL水平较低的NSTEMI患者可能有较高的风险。因此，NSTEMI患者的TBIL和IBIL可用于评估病情严重程度。还有研究表明，急性心肌梗死后的心功能不全可能导致胆红素水平升高。

为了明确哪种胆红素在预测GRACE评分中扮演更重要的角色，我们通过多因素Logistic回归分析发现TBIL的预测价值优于IBIL，并且凭借ROC分析，TBIL=12.05µmol/L是指示GRACE评分高危组的分界点，目前的机制之一认为低TBIL和高风险NSTEMI患者之间的相关性是因为胆红素的抗氧化效果，其能抑制脂质和脂蛋白的氧化能力优于谷胱甘肽，比如LDL，直接关系到人体的血清总抗氧化能力。其次胆红素的产生与血红素加氧酶（HO）的活性有关［24］，而HO活性可以反映抗氧化能力。低胆红素水平可能意味着较低的抗氧化能力，较低的保护功能和较差的临床结果。另外还有研究表明，在稳定的冠心病患者中，TBIL与hs-CRP呈负相关［6］。这些结果表明，除了已知的抗氧化作用外，较高的TBIL可能还具有抗炎作用。VITEK等认为，胆红素在细胞实验中也能抑制E-选择素、血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1［25］。

总之，TBIL和cTNI是NSTEMI患者病情严重程度的影响因素，TBIL＜12.05µmol/L是NSTEMI患者高危患者的有效预测指标。