纳米载体经皮给药治疗银屑病研究进展

李 纯，刘 洋，王春柳，刘琪琪，张 红，李 晔

(1.陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳 712046;2.陕西省中医药研究院，陕西 西安 710003)

银屑病是一种免疫介导的疾病，伴有角化过度和其他炎症反应。全球发病率约3%，在欧美国家约有2500万患者，我国银屑病发病率为0.72%，约有1000万患者，且每年新增10万患者。本病初发时季节性明显，多为冬重夏缓[1]。 全身均可发病,但通常好发于头皮、指 (趾) 甲、四肢的伸侧 (尤其小腿胫前)，腰骶部和脐,一般呈对称分布。临床表现为表皮增厚、红斑、鳞屑。鳞片的出现是由于表皮异常增生、角质层细胞不完全角质化和细胞核保存的原因。银屑病主要的皮肤病理学特征为：表皮增生，角质形成细胞分化明显，血管生成增加，炎症浸润明显[2]。根据其临床表现及病理特征，主要分为寻常型银屑病、脓疱型银屑病、关节病型银屑病、红皮病型银屑病。其中寻常型银屑病最为常见，占全部患者的97%以上[3]。本病发病机制至今仍不清楚，目前认为，本病是一种多基因遗传病，可由多种原因诱发，如创伤、感染、环境、药物、情绪、生活习惯等，均可能诱发或加重该病，且严重影响患者的生活质量[4]。

皮肤是人体最大及最外的器官，由表皮层，真皮层及皮下组织组成。表皮层起着保护身体的作用，表皮层有许多毛细血管及其亚层，亚层可分角质层、棘层、颗粒层、基底层。其中角质层是控制吸收的皮肤层，可阻碍许多分子的吸收和传递[5]。经皮给药系统是药物应用于皮肤表面，通过角质层及真皮层扩散后，由毛细血管吸收进入体循环，从而达到局部或全身治疗的目的。经皮给药系统具有增加释药时间、减少给药次数、维持血药浓度平稳、减少副反应发生等特点，并具有在毒副反应发生时及时中断给药，提高用药安全性、避免首过效应，提高药效等优势。并且在表皮层、真皮层存在大量的皮肤免疫细胞(朗格汉斯、树突状细胞)，能有效的提取、加工处理和呈递从皮肤侵入机体的抗原，不断向引流淋巴结移动，并发生形态学变化，将抗原提呈给辅助性 T 细胞，从而调节细胞毒性 T 淋巴细胞的发育、B 淋巴细胞抗体的产生或巨噬细胞的激活，引发体液和细胞免疫应答[6]。

银屑病目前临床治疗银屑病80%的治疗方式为局部治疗，局部治疗可以直接抵达病患处，临床疗效较为满意。但银屑病致密的角质层结构使药物扩散受阻，传统的软膏，面霜等外用剂型无法透过角质层，到达真皮层进行治疗的目的；同时，由于药物本身理化性质，如分子大小、分子结构等，也可能对药物通透性造成影响，大部分药物都无法满足治疗量所需的透皮速率。新剂型透皮给药系统由于其自身粒径小，渗透性强，药物透过率高、特异性好、生物利用度高等特点，为近年来在安全、有效的治疗银屑病中得到了广泛的应用。如微/纳米乳液、脂质体、固体脂质纳米粒、醇质体等。

综上所述，本文旨从银屑病的发病机制、治疗方式以及纳米载体透皮给药系统治疗银屑病的应用三方面进行综述，以期为新剂型透皮给药系统治疗银屑病提供参考依据。

1 银屑病的发病机制

我国古代医学很早就有对于该病的认识，古称“干癣”“白庀”“松皮癣”等，早在隋朝《诸病源候论·疮病诸候》中就有介绍，认为“干癣但有匡郭,皮枯索痒,搔之白屑出是也”。明代《外科正宗》提出风癣、湿癣、顽癣、牛皮癣等，而后清代《外科证治全书》指出:白疕“因岁金太过,至秋燥金用事,乃得此证,多患于血虚体瘦之人。”并对其进行了较为完善的描述[7]，因而得名。现代医学家对银屑病病因病机的认识不断深入,其中有三种比较成熟的学说：血热论、血瘀论、血虚论。血热贯穿银屑病发生发展全过程，是银屑病反复发作迁延不愈的主要原因[8]。

西方国家医学已有一些研究结果推测，在银屑病的发病中可能存在着下机制，包括：T细胞功能；树突细胞的作用；角质形成细胞过度增殖；血管增生；细胞因子介质；凋亡减少；遗传因素；氧化应激等[9]。通过全基因组关联研究，银屑病是先天免疫系统和适应性免疫系统之间复杂相互作用的结果。

到目前为止，TNF- α和IL-23/TH-17相关途径被认为是重要途径。研究表明银屑病的免疫病理与真皮免疫细胞和角质层形成细胞的异常激活有关，尤其在角质形成细胞中核转录因子-κB(NF-κB)信号通路被免疫细胞释放的细胞因子激活，导致表皮角质形成细胞的增殖[10]。角质形成细胞在正常皮肤中，每35～40天成熟脱落1次，在银屑病患者中，1周内成熟并向表皮移动，最后聚集在表皮上[11]。

2 银屑病的临床治疗

银屑病治疗可分为内治法、外治法和其他疗法。中医内治法治疗银屑病可从血热型、血瘀型、血燥型辨证论治[12]。血热型辨证论治主要为：血热型，清热凉血，解毒消斑；血燥型：养血润燥，解毒祛风；血燥型：活血化瘀，解毒通络。外治法可分为药物外治疗法和非药物外治疗法。药物外治疗法可分为：药物浸浴疗法；中药熏蒸疗法；中药淋洗疗法等。非药物外治疗法：留罐疗法；拔罐疗法；刺络拔罐疗法等[13]；韩世荣教授认为，对于病情严重的血瘀型银屑病患者，可采用中药药浴，可直达病灶，减轻患者喝药的痛苦，提高患者依从性[14]。

西医临床医学治疗银屑病一般为：系统治疗、局部治疗以及物理疗法。系统治疗银屑病的药物有：维A酸、甲氨喋呤、延胡索乙酯等。实验表明，全身系统性治疗银屑病的疗效显著，使用方便。但会出现一定的肾毒性、高血压、肝毒性、皮肤癌、高血脂等不良反应。局部疗法：焦油、地蒽酚、维A酸面霜、他莫克斯、维生素D3等。物理疗法：紫外线照射疗法目前为治疗银屑病患者的最佳疗效方法[15]。

3 纳米载体新剂型透皮给药系统治疗银屑病

银屑病由于皮肤表皮增生，角质层角化过度和缺乏保湿性成分等，导致皮肤坚韧，僵硬，限制了药物穿透银屑病皮肤的渗透量[16]。纳米新剂型载体因其分子量小，亲疏水性，可流动角质层细，促进药物的渗透量。银屑病的发生由于免疫系统产生的错误信号导致人永生化角质形成细胞(HaCaT)的异常增殖。HaCaT细胞可以由新剂型局部药物控制，克服皮肤屏障的功能。根据研究报道，目前新型透皮给药系统用于治疗银屑病的剂型有：微乳、脂质体、醇质体、传递体、固体脂质纳米粒、纳米乳等。由于其具有包封率高、生物相容性好、靶向部位药物浓度高等优点，是治疗银屑病的一个良好的研究方向[17]。

3.1 微 乳 1943年，Hoar TP等首先提出微乳(ME)的概念[18]。微乳是由水相、油相、表面乳化剂、助乳化剂按照适当的比例形成的粒径为10～100 nm的透明或半透膜分散体系，具有动力学及热力稳定的特点[19]。微乳可克服角质层(SC)的皮肤屏障，表现出强大的渗透增强作用。微乳也可以干扰SC的细胞间脂链，使碳氢化合物链更加自由流动，脂层构象紊乱程度更高。由于ME与皮肤的相互作用，角蛋白会产生随机的螺旋结构。而且制备微乳的油相和表面活性剂通常也是透皮促渗剂，可以进一步促进药物的渗透吸收。为此，Wan等[20]研究了表现活性剂为生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS )的他莫克斯(TAC)微乳抗银屑病的双重作用，TPGS具有一定的抗炎作用。研究结果表明，TPGS对TAC的溶解度最大且TPGS能增强TAC在正常皮肤中的渗透。TPGS-ME对TAC的累积渗透量为是丙酸氯倍他索乳膏的 2.38倍，且TAC的皮肤滞留量TPGS-ME是丙酸氯倍他索乳膏的2.54倍，对慢性免疫介导的银屑病样斑块有相当程度的愈合作用。TPGS-ME作为经皮给药系统治疗银屑病具有很大的潜力。

3.2 脂质体 脂质体是由胆固醇、磷脂组成的。脂质体具有良好的生物相容性，可诱捕多种药物，脂质体主要改善SC的水合作用。脂质体可改变SC的结构，扰乱SC的脂质排列，使被包裹的药物分子通过扩散和毛细管作用渗透到细胞间隙，从而增强药物的经皮吸收[21]。由于其特殊的结构，金海蓉[22]采用了薄膜分散法制备了白藜芦醇脂质体凝胶用于治疗银屑病，其处方量为大豆磷脂∶胆固醇∶白藜芦醇质量比为20∶4∶5，通过Franze扩散池比较白藜芦醇脂质体凝胶白藜芦醇凝胶的经皮渗透量，体外实验表明与白藜芦醇凝胶相比，白藜芦醇脂质体凝胶的累计透过量和皮肤中的蓄积量均有显著提高。陈积[23]采用了乙醇注入法制备了复方莪术油脂质体(ZTOC-LG)用于治疗银屑病，采用正交实验优化得出大豆卵磷脂4 mg/ml，SPC与CH的比为3∶1，莪术油药脂比为1∶9，维A酸药脂比为1∶70。得出莪术油包封率为(64.63±1.00)%，莪术油载药量为(9.09±0.14)%；维A酸的包封率为(90.33 ±0.72)%，维A酸载药量为(1.43±0.02)%。ZTOC-LG 能显著促进小鼠尾部鳞片表皮的分化(P<0.01)，且 ZTOC-LG 对小鼠银屑病模型的治疗作用具有明显的剂量依赖性。

3.3 醇质体 醇质体是由磷脂、高浓度醇、水构成的新型载药体系，其中醇能使醇质体流动性增强，磷脂能使醇质体更易穿过皮肤角质层[24]；与脂质体比较，醇质体流动性更好、粒径更小、Zeta电位更低、稳定性更高、包封率更高。醇质体的制备方法简单，常用的方法有注入法、注入-超声结合法、薄膜分散法、pH梯度法。醇质体经皮渗透速率、药物经皮渗透累积量、药物在皮肤中滞留量较其他剂型显著提高。Zhang等[25]比较了补骨脂脂质体与醇质体治疗银屑病的效果，用体外实验表明，补骨脂醇质体有较强的靶向性，补骨脂醇质体的皮肤滞留量是补骨脂质体的2.15倍。

3.4 传递体 1992年，Cevc 首次提出了传递体(Tansferosomes)的概念[26]。其基本特征就是在脂质体中添加了表面活性剂如胆酸钠、脱氧胆酸钠、司盘或者吐温等，表面活性剂的加入可以起到边缘活性剂(Edge activator)的作用，能够增加脂质体的变形性，通过孔径为载体十分之一的孔道。传递体也被称为柔性脂质体(Elastic liposomes)或超级变形脂质体。曾灿丽[27]制备了盐酸去氢骆驼蓬生物碱传递体用于银屑病的治疗，研究表明，盐酸去氢骆驼蓬生物碱传递体有高效的透皮效果，可显著抑制阴道上皮基底细胞的有丝分裂，达到改善银屑病炎症的效果。Eline等[28]采用了溶剂蒸发法制备了RNA 干扰素传递体用来验证其对银屑病的治疗。在银屑病患者知情同意下，取银屑病患者皮损处皮肤，将用药物处理过后的皮肤与未处理的皮肤进行活检对比，RNA 干扰素传递体可以有效地改善银屑病的病理状况。

3.5 固体脂质纳米粒 自20世纪90年代初，固体脂质纳米粒(Solid lipid nanopartieles，SLN)开始发展，它是一种新型胶体给药系统，也被称为“第一代脂质纳米颗粒”[29]。固体脂质纳米粒系指由熔点较高的脂质材料和表面活性剂等制成骨架材料，将模型药物内嵌于纳米粒中或吸附于表面，粒径约为50～100 nm的固体胶粒给药系统[30]。通过体外(Franz扩散池研究其表皮渗透性以及对HaCaT细胞的抗增殖作用)和体内连续性试验，测定其抗银屑病的潜能。研究结果表明，CT-BD-SLNs凝胶在体内外均有较高的抗银屑病作用。

4 小结与展望

银屑病是皮肤科重点研究疾病之一，局部治疗为其主要治疗方式。银屑病皮肤靶部位为表皮层和真皮层。传统的外用制剂无法克服银屑病患者角质层增厚的障碍。纳米新剂型因其独特的优势近年来在国内外取得了明显的成就，一些纳米载体治疗银屑病已取得了专利[30]。故可使用纳米载体利用其自身理化性质，克服角质层异常层厚，使其更多的滞留到皮肤表皮层和真皮，增加药物的透过率，从而提高疗效。

目前国内关于中药纳米新剂型治疗银屑病的报道较少，本文主要从银屑病的发病机制、治疗方式以及纳米载体透皮给药治疗银屑病的应用三个方面进行综述，为纳米载体经皮给药治疗银屑病提供参考。纳米载体新剂型治疗银屑病涉及多个学科、药剂学科、医学、材料学科、生物学等，科学合理的使用纳米新剂型载体治疗银屑病，使其安全、快速、有效透过皮肤屏障,增加药物的渗透量、提高药物生物利用度、增效减毒，进而更好发挥药效。