酮症倾向糖尿病亚型的研究进展

闻晓强，张洁

1内蒙古医科大学研究生学院，呼和浩特010050；

2呼和浩特市第一医院

酮症倾向糖尿病（KPD）最初是在非洲人群和非裔美国人群中发现的一类介于1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）之间的异质性糖尿病综合征，其表型与T2DM相似，但基因型与特发性T1DM相似［1-3］。KPD主要以酮症酸中毒或酮症伴严重高血糖起病，表现为胰岛β细胞功能急性暂时性可逆性损伤。虽然KPD以酮症甚至酸中毒起病的特点类似于T1DM、临床表现类似于T2DM，但三者的治疗方案存在较大差距，因此当患者考虑KPD时，建议完善胰岛细胞自身免疫抗体和酮症纠正后β细胞功能检查，避免误诊。如果误诊为T1DM，可能导致胰岛素注射液终身替代治疗，影响患者的生活质量，严重时由于自身胰岛素的分泌加上外来胰岛素注射液的输入，发生低血糖反应；如果误诊为T2DM，可能导致在不恰当的时间停用胰岛素注射液或改为口服降糖药物治疗，后期会导致血糖控制不佳，出现高血糖反应或导致酮症反复复发。因此，快速、准确地诊断KPD的亚型，有助于制定更合理的个体化治疗方案，从而增加胰岛素注射液的有效利用率，提高患者生活质量，减少或避免酮症复发。KPD分型是根据胰岛自身抗体A和β细胞功能进行的Aβ分型［4］。胰岛自身抗体A以谷氨酸脱羧酶（GAD65）、抗胰岛素IgG抗体（IAA-IgG）、抗胰岛细胞抗体（ICA-IgG）为特征，GAD65、IAA-IgG、ICA-IgG均阴性者为A－，任一抗体阳性者为A＋［5］。胰岛β细胞功能根据胰高血糖素刺激试验结果并参考空腹血清C肽水平进行评估，C肽<0.33 nmol/L且胰高血糖素刺激后C肽峰值<0.5 nmol/L为β－；C肽≥0.33 nmol/L，或胰高血糖素刺激后C肽峰值≥0.5 nmol/L为β+［2，6］。根据以上标准将KPD分为A－β＋、A－β－、A＋β－和A＋β＋四个亚型。Aβ分型能够反映各亚型的发病机制，有助于寻找KPD诊断和治疗的靶点，对制定治疗方案具有重要参考价值。现将KPD不同亚型的临床特点、发病机制、治疗及预后的研究进展综述如下。

1 A－β＋型

1.1 临床特点 该亚型是KPD最常见的类型，约占50%。患者主要以糖尿病酮症酸中毒或自发性酮症起病，除始发酮症外，大多数临床特征与T2DM患者相似，即典型的多饮、多尿、多食和体质量减轻［7］。此亚型多见于肥胖患者，多数有T2DM家族遗传史。需要注意的是，T2DM家族史和胰岛素抵抗皮肤表现（如皮肤标记或黑棘皮病）的存在强烈提示A－β＋型KPD［8-9］。

有学者将A－β＋型KPD患者进一步分为两种表型，即未激发型A－β＋和激发型A－β＋。未激发型患者发病时胰岛β细胞功能急剧下降，恢复期可以达到胰岛素非依赖性缓解，病情稳定后可以长时间（一般大于4年）维持良好的β细胞功能和胰岛素独立性，此亚型存在男性优势［10-11］。激发型患者发病时胰岛β细胞功能也急剧下降，恢复期病情缓解后，胰岛β细胞功能仍进行性缓慢下降，但此时血糖控制相对理想，β细胞功能维持3～4年后开始出现血糖控制不理想状况，此情况主要考虑β细胞功能在持续丧失过程中仅在强化血糖管理后短暂恢复。此亚型不存在性别优势。预测造成这两种临床轨迹的不同可能与酮症酸中毒指数和危险因素明显相关（如严重外伤、感染、心肌梗死等）［10-11］。

1.2 发病机制 传统观念认为，糖尿病是由糖脂代谢紊乱所导致的疾病，但新近研究显示，A－β＋型KPD的发生机制可能与精氨基酸代谢异常有关，为糖尿病的研究开辟了新的研究方向。精氨酸是一种半必需氨基酸，在严重疾病和急性应激状态下参与并维持机体的生理代谢。精氨酸的代谢途径包括生成一氧化氮和瓜氨酸、水解生成尿素和鸟氨酸，以及合成少量的胍丁胺，余下的精氨酸可参与生理代谢及维持细胞功能，如胰岛素分泌。MULUKUTLA等［12］采用稳定同位素追踪及微生物分析法，发现KPD患者高血糖应激时可利用的精氨酸显著降低，但血糖在正常范围期间对精氨酸利用率较高。考虑精氨酸在高血糖状态下储备受到损伤，导致精氨酸不足以维持胰岛素分泌。另一方面，精氨酸酶主要在肠道内发挥作用，肠道菌群丰度会影响精氨酸酶活性，从而干预精氨酸代谢。因此，MULUKUTLA等［12］进一步评估了精氨酸水解后产物鸟氨酸动力学参数相关的肠道菌群丰度，发现鸟氨酸通量与肠道菌群厚壁菌门丰度呈负相关、与拟杆菌门丰度呈正相关，并且相应的鸟氨酸通量增加与肠道菌群厚壁菌门丰度较低、拟杆菌门丰度较高有关。由此推测，大量精氨酸分解成鸟氨酸，精氨酸减少可能导致胰岛素分泌减少，使KPD患者处于高血糖状态；另外，也不排除KPD患者肠道菌群失调，使鸟氨酸数量增加，导致KPD患者精氨酸短缺。而且还有研究发现，精氨酸脱羧可生成少量胍丁胺，胍丁胺会改变胰岛素信号［13］，从而影响胰岛素分泌。值得注意的是，精氨酸代谢异常是A－β＋型KPD独有的特点，“典型”T2DM及KPD其他亚型的情况可能并非如此［12］。

1.3 治疗与预后 A－β＋型KPD经过规范的补液、降低血糖、纠正电解质及酸碱平衡紊乱等干预，酮症好转后，治疗后期β细胞功能可以达到胰岛素非依赖性缓解。如果后期患者体质量较发病时显著增加，那么胰岛素非依赖型也可能转变为胰岛素依赖型［1］。

有研究者认为，如果精氨酸在高血糖状态下储备受到损伤，导致体内的精氨酸含量不足以维持胰岛素分泌，那么补充外源性精氨酸可能有助于维持机体生理及代谢的稳定。MULUKUTLA等［12］报道，静脉注射外源性精氨酸后，A－β＋型KPD患者在高血糖状态下可以维持正常的胰岛素分泌。表明补充精氨酸或其前体瓜氨酸可能作为治疗A－β＋型KPD的方向。

2 A－β－型

2.1 临床特点 该亚型约占20%。患者的β细胞功能储备在酮症发作后不久再也没有能力恢复胰岛素的分泌，导致严重的永久性β细胞功能障碍。此亚型完全是胰岛素原性的［10］，其临床表现与A－β＋型临床表现相似，但发病年龄更早，体型偏瘦，存在男性优势。

2.2 发病机制 WANG等［14］研究认为，A－β－型KPD可能是由单基因作用引起的糖尿病综合征。编码β细胞发育的关键转录因子肝细胞核因子1A和胰腺十二指肠同源框基因1潜在致病变异体的频率增加，从而导致β细胞发育阻滞和胰岛素分泌缺陷［11］。

2.3 治疗与预后 此亚型KPD患者不建议停用胰岛素注射液，胰岛素分泌不足的患者更容易复发酮症，故应该持续胰岛素注射液治疗［6］。研究发现，患者发病年龄越早，预后越差，因此年龄小的KPD患者更加应该引起临床医生的重视。

3 A＋β－型

3.1 临床特点 该亚型约占20%。患者的胰岛β细胞被破坏，胰岛素绝对缺乏。其临床表现与A－β＋型临床表现相似。

3.2 发病机制 关于此类型的病例报道较少。该型的发病主要考虑与IA2-FL抗体（神经内分泌自身抗体全长）的存在有关，IA2-FL可能是A＋β－型KPD患者胰岛素依赖性需求的标志［5］。

3.3 治疗与预后 该亚型胰岛β细胞被破坏，胰岛素绝对缺乏，与自身免疫性T1DM相似，需要终身通过外源性胰岛素注射液维持治疗［2］。

4 A＋β＋型

4.1 临床特点 该亚型约占10%。患者的临床表现与成人隐匿性自身免疫性糖尿病相似［2］。大部分患者β细胞功能得到部分恢复，最初血糖控制理想，随后患者胰岛β细胞功能缓慢地进行性丧失，血糖后期控制不理想，与A－β＋型的临床表现相似。

4.2 发病机制 MULUKUTLA等［15］报道，A＋β＋型KPD患者未甲基化的胰岛素基因水平明显升高，从病理生理学角度考虑，未甲基化的胰岛素基因提示β细胞正在缓慢、进行性破坏。同时甲基化的胰岛素基因在KPD发病多年后水平仍很高，表明更慢性的炎症长期破坏胰岛细胞功能。未甲基化的胰岛素基因和甲基化的胰岛素基因升高是区分A＋β＋型与其他三型KPD的独特标志。

4.3 治疗与预后 此亚型患者不建议停用胰岛素注射液，最初血糖控制理想时可以少量胰岛素注射液治疗，胰岛β细胞功能丧失后需终身通过外源性胰岛素注射液维持治疗。自身免疫阳性的患者预后较差，更容易复发酮症，应持续胰岛素注射液治疗，并严格监测血糖、血脂、糖化血红蛋白、空腹血清C肽水平情况及加强运动，避免体质量增加和酮症复发［6］。综上所述，A＋β－型和A－β－型患者在病理生理学及机制彼此不同，但与T1DM临床特征相似，无β细胞功能；而A＋β＋型和A－β＋型患者在病理生理学及机制彼此不同，但具有β细胞功能且与T2DM的临床特征相似。通过了解KPD的分型及其发病机制，可以掌握KPD患者对胰岛素的依赖程度，有利于医生制定个体化治疗方案。同时，对于以酮症发病、肥胖、有糖尿病家族史且有胰岛素抵抗皮肤表现的所有患者首先考虑KPD，即便它不影响最初治疗，临床医生也要注意KPD的可能性。关于KPD的发病机制及治疗方案仍有待挖掘，期待未来更多临床试验的开展和更深入的机制研究来补充这方面的空缺。