基于吉西他滨联合顺铂化疗方案分析参一胶囊对晚期非小细胞肺癌患者的疗效❋

张 燕，廖大忠，刘成凤，温 婷

(西南医科大学附属中医医院，四川 泸州 646000)

非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma，NSCLC)约占所有肺癌的80%，多数患者发现时已处于晚期，患者5年生存率较低[1-2]。目前，含铂双联方案化疗为晚期NSCLC患者治疗的一线标准，其可在短期内有效缓解疾病进展，但毒副作用较强，多数患者在化疗3～4个月后仍会出现病情恶化[3-4]，因此寻找有效药物提高化疗效果已成为临床急需解决的问题。有学者发现[5]，参一胶囊联合化疗可提高晚期NSCLC患者的平均生存时间，且安全性较好，但其具体作用机制仍未阐明。因此，本研究进一步分析参一胶囊联合吉西他滨联合顺铂(gemcitabine plus cisplatin，GP)化疗对晚期NSCLC患者免疫功能、炎症状态、外周血象的影响，以期更全面阐述参一胶囊的抗肿瘤机制，为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

表1示，选择2016年10月至2018年10月在我院就诊的80例晚期NSCLC患者为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组各40例。2组患者在性别、年龄、病理类型、肿瘤分期(tumor node metastasis,TNM)方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得我院伦理委员会批准(批准号LW-2020007)，患者及家属签署知情同意书。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：经病理组织学或细胞学检查确诊为晚期NSCLC，且为首次治疗的患者[2]；预计生存期超过6个月；卡氏体力状态(karnofsky performance status, KPS)评分大于70分。排除标准：妊娠期或哺乳期女性；合并心、肝、肾等重要器官以及血液系统功能障碍者；存在胸腔积液或出现脑转移者；对本研究所用药物过敏或无法耐受者；无法配合完成本研究者。

1.3 方法

对照组采用吉西他滨联合顺铂(GP方案)进行化疗。第1 天和第8 天使用吉西他滨(齐鲁制药海南有限公司生产，规格0.2 g/支，产品批号H20113285)静脉滴注(1000 mg/m2，30 min)；第1～3 天使用顺铂(江苏豪森药业股份有限公司生产，规格20 mg/支，产品批号H20010743)静脉滴注(25 mg/d·m2)，1个周期为21 d。观察组在对照组基础上联合参一胶囊(吉林亚泰制药股份有限公司生产，规格10 mg/粒，产品批号20150404。成分：人参皂苷Rg3)口服治疗，20 mg/次，每天2 次，于化疗第1个周期开始连续服用8周，化疗2个周期后进行疗效评价。治疗期间2组患者均进行常规预防性治疗，包括护心、护胃、护肝、止吐等。

1.4 疗效评价

采用实体肿瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1)[7]对2组患者进行疗效评价，将临床疗效分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)4个等级。CR为靶病灶全部消失；PR为靶病灶最长直径之和较基线水平减少≥30%；SD为靶病灶最长直径之和增加<20%或降低<30%；PD为靶病灶最长直径之和增加≥30%或发现新病灶。总有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

1.5 观察指标

1.5.1 实验室检测 分别于治疗前后抽取所有患者清晨空腹状态下外周血2管各5 ml，用于检测患者免疫功能指标和炎症因子水平。免疫功能指标采用FACSort流式细胞仪(美国BD公司)检测患者外周血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD8+水平，并计算CD4+/CD8+值。炎症因子采用外周血离心后收集血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA，试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司)检测患者血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白细胞介素(interleukin，IL)-6及IL-10水平。

1.5.2 外周血象异常发生情况 治疗后观察患者是否出现血红蛋白、白细胞及血小板下降等情况，外周血象异常程度参照世界卫生组织(world health organization，WHO)抗癌药物急性及亚急性毒物反应分度标准，分为0～IV级，级数越高表示外周血象异常越严重。外周血象异常发生率=外周血象异常发生例数/总例数×100%。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较

表2示，观察组有效率、疾病控制率分别为47.5%、82.5%，对照组分别为17.5%、57.5%，观察组有效率、疾病控制率均明显高于对照组(P<0.05)。

表2 2组患者临床疗效比较

2.2 2组患者免疫功能指标水平比较

表3示，2组患者治疗前CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值均明显低于治疗前(P<0.05)，但观察组CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值明显高于对照组(P<0.05)。

表3 2组免疫功能指标水平比较

2.3 2组患者炎症因子水平比较

表4示，治疗前2组患者TNF-α、IL-6、IL-10水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组TNF-α、IL-6水平明显低于对照组(P<0.05)，IL-10水平明显高于对照组(P<0.05)。

表4 2组患者炎症因子水平比较

2.4 2组患者外周血象异常发生率比较

表5示，观察组外周血象异常分级主要集中于0、I级，II、III级的发生率较低，且无患者发生IV级外周血象异常；而对照组外周血象异常分级主要集中于I～III级，且有患者发生IV级外周血象异常，2组患者白细胞、血小板、血红蛋白下降发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 2组患者外周血象异常发生率比较

3 讨论

70%以上的NSCLC患者确诊时已处于局部晚期或晚期，5年生存率仅为8%左右[8]。有证据表明[9-10]，一线化疗在晚期NSCLC患者的无进展生存期和存活率中无明显优势。多项研究显示[11-12]，抗血管生成药如贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑素与化疗联合使用在NSCLC的维持治疗中具有一定疗效，可延长患者无进展生存期，但其价格昂贵存在外周血象异常情况，目前仍无法广泛应用于临床。参一胶囊为我国自主研发的Ι类中药抗癌新药，同样具有抗肿瘤作用。以往研究证实[13]，参一胶囊联合化疗可抑制胃肠道恶性肿瘤的迁移和侵袭，提高患者生存质量，且不增加化疗的毒副反应。究其原因，该药物可抑制肿瘤新生血管的形成，阻断肿瘤细胞的营养供应，从而使肿瘤新生血管退化，最终致使肿瘤细胞呈现空洞性坏死。

在本研究中，参一胶囊联合化疗在晚期NSCLC患者治疗中的有效率、疾病控制率均明显高于单纯化疗，这与夏红霞等研究结果相似[14]，说明参一胶囊可有效控制肿瘤生长。参一胶囊中的主要成分为人参皂苷Rg3，其活性较高，具有调和阴阳、培元固本、舒胃健脾、益气活血之功效[15]。在基础研究中，许霞辉等学者[16]发现，人参皂苷Rg3可抑制细胞外信号激酶通路(Ras/Raf/MEK/ERK级联通路)的激活，从而抑制血管生成，阻止小鼠肺癌生长。在近期动物研究中，黄捷等学者指出[17]人参皂苷Rg3可通过调节胆囊癌细胞内质网应激PERK通路，在人胆囊癌裸鼠移植瘤生长中发挥抑制作用。另有研究报道[18]，人参皂苷Rg3可促进促凋亡因子Bax、Bid和Cyto-c蛋白的表达，并下调抗凋亡因子Bcl-2蛋白表达，从而诱导人肺癌细胞凋亡。本研究总结参一胶囊的抗肿瘤机制主要是抑制肿瘤细胞的生成和扩增，加速肿瘤细胞的死亡，减少肿瘤血管的生成，阻止肿瘤细胞的迁移和侵袭，改善肿瘤的多药耐药性，调节肿瘤相关信号传导通路基因和蛋白的表达，提高患者免疫功能，与化疗药物联合应用时可增强抗肿瘤作用，并提高化疗药物的敏感性[19-22]。

在治疗过程中，晚期NSCLC患者在化疗后会出现一系列外周血象异常情况，表现为白细胞、血小板、血红蛋白水平下降，导致患者免疫功能降低[23-24]。在免疫系统中，CD3+为成熟T细胞，CD4+为辅助T淋巴细胞，可分泌细胞因子，诱导和调节机体免疫反应，而CD8+反映抑制性T细胞功能[25]。以往研究表明[26]，T淋巴细胞亚群CD4+存在多个表型，分别具有抗肿瘤或抑制免疫反应的作用，但其作为辅助细胞可产生CD8+T细胞共刺激分子，两者协同调节机体免疫反应。在正常情况下，CD4+/CD8+水平处于平衡水平，但晚期NSCLC患者化疗后T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值均明显下降[27]。在相关研究中，韩嘉晟等学者[28]将CD4+/CD8+比值用于反映肺癌患者的免疫状态，发现患者围术期CD4+/CD8+比值低于健康水平，表明患者免疫功能受损。可见，CD4+/CD8+比值可用来反映机体免疫功能，比值升高说明机体免疫功能增强，比值降低说明机体免疫功能减弱。在本研究中，联合使用参一胶囊治疗后，患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值虽呈下降趋势，但观察组患者的CD4+/CD8+值明显高于单纯化疗，说明参一胶囊可明显提高晚期NSCLC患者的免疫功能。李琳[29]发现，参一胶囊可升高胰腺癌患者CD3+、CD4+水平，这对于进一步明确参一胶囊在改善恶性肿瘤患者免疫功能具有积极意义。究其原因，一方面人参皂苷Rg3可诱导肿瘤细胞凋亡，同时促进钙网蛋白表达，从而增强树突状细胞识别、吞噬肿瘤细胞的功能[30]。另一方面人参皂苷Rg3还可抑制程序性死亡因子配体1(PD-L1)表达，从而恢复T淋巴细胞对肿瘤细胞的毒性作用，增强机体免疫功能[31]。

多项研究认为[32-33]，慢性炎症可参与肿瘤形成、侵袭、转移、恶变等多个生理过程。在相关指标中，TNF-α、IL-6、IL-10可用于反映机体炎症状态。Shang G S等认为[34]，TNF-α、IL-6水平的紊乱与肺癌转移有关，而IL-10是一种具有抗炎作用的细胞因子，其与促炎因子之间的平衡关系决定了机体炎症状态。本研究发现，经参一胶囊联合化疗治疗后，观察组患者的TNF-α、IL-6水平明显低于对照组，而IL-10水平明显高于对照组，由此可推测参一胶囊的抗肿瘤机制与其抗炎功效密切相关。楼雨蛟等[35]发现，人参皂苷可通过下调机体内IL-6的表达来抑制前列腺癌病情进展。赵燕[36]发现，人参皂苷Rg3可调节鼻咽癌患者IL-2、IL-4、IL-6、γ-干扰素等细胞因子的表达，从而增强放疗效果。以上研究均提示，参一胶囊可调节机体促炎和抗炎因子水平平衡。除此之外本研究还发现，联合参一胶囊治疗后患者外周血象异常情况明显缓解，这与刘阳等[37]的研究结果相似，说明参一胶囊疗效可靠，安全性较高。简而言之，参一胶囊抗肿瘤机制主要表现为抑制肿瘤细胞血管生成、增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，并阻碍肿瘤信号传导相关基因的表达等。同时该中医药还具有提高机体免疫，调节炎症因子水平，改善机体炎症反应的作用。

综上所述，参一胶囊联合GP化疗对晚期NSCLC患者具有较好的疗效，该联合疗法不仅能提高患者免疫功能，改善机体炎症状态，还可缓解外周血象异常，具有较好的安全性。