新型盐皮质激素受体拮抗剂的临床应用

章海涛

盐皮质激素是由肾上腺皮质球状带细胞分泌的类固醇激素,醛固酮是作用最强的天然盐皮质激素,它的合成和释放直接受血管紧张素Ⅱ调控,并受钠、钾、容量、促肾上腺皮质激素和多巴胺等影响。醛固酮通过盐皮质激素受体(MR)起作用,MR主要在心脏、肾脏和血管中表达。MR过度活化,可引起内皮功能障碍、纤溶紊乱、氧化应激和心血管、肾脏纤维化,最终导致器官损伤、功能障碍甚至衰竭。因此,阻断MR的表达,能有效保护心肾功能。

临床上最常用的盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)是螺内酯,是一种人工合成的甾体类化合物,其结构与醛固酮相似,竞争性抑制醛固酮,也是一种低效利尿剂。由于它对MR的选择性低,在肾脏中分布的浓度是心脏的6倍,因此高钾血症的发生率高。依普利酮为第二代MRA,也是甾体类结构,但对MR的选择性高,抗醛固酮活性较螺内酯强,副作用也低,但是未进入国内。非奈利酮是第三代MRA,具有非甾体类结构,对MR的选择性高,在心脏和肾脏平衡分布,不易产生高钾血症。

MRA作为利尿剂调节水、电解质平衡,也用于治疗原发性醛固酮增多症、辅助高血压治疗,此外,MRA也用于心力衰竭和慢性肾脏病(CKD)的治疗。

MRA在心力衰竭中的应用

体内醛固酮的产生,除了经典肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)途径外,还受非血管紧张素转换酶(ACE)途径合成的血管紧张素Ⅱ影响。心力衰竭时,因肝脏血流量减少,导致醛固酮清除率能力下降,使体内醛固酮水平增加;其次,心钠肽、脑钠肽、高钾等因素也促进醛固酮合成分泌增多;血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗并不能完全阻断肾素-血素紧张素系统(RAS),随着ACEI或ARB治疗时间延长,部分患者会出现血浆醛固酮水平升高,即“醛固酮逃逸现象”。过高水平的醛固酮对心血管系统产生诸多不利,最终导致高血压、心力衰竭、心肌缺血或心律失常，甚至猝死。

ACEI/ARB、β受体阻滞剂和MRA是治疗心力衰竭的基础药物,大型RCT证实MRA可以降低射血分数下降的心力衰竭(HFrEF)患者住院率及死亡率。2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐MRA用于ACEI/ARB/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARIN)和β受体阻滞剂治疗后仍有心力衰竭症状,且左室射血分数(LVEF)≤35%的HFrEF患者;急性心肌梗死后LVEF≤40%的心力衰竭患者或者合并2型糖尿病的患者。初始螺内酯剂量为10～20 mg,1次/d,逐渐加量至20～40 mg/d;依普利酮初始剂量25 mg/d,1次/d,目标剂量为50 mg/d。传统MRA治疗的禁忌证包括估算的肾小球滤过率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)或者血钾>5.0 mmol/L。

新型MRA在CKD中的应用

RAS阻滞剂目前已成为CKD的基础治疗,但是MRA在CKD患者中的应用并不广泛,其在心血管系统的获益也未能在CKD患者中体现。主要原因，一方面是高钾血症限制了其使用,另一方面是在MRA的临床研究中发现有eGFR下降的风险。2021年KDIGO关于《慢性肾脏病血压管理临床实践指南》中提到,MRA用于难治性高血压治疗,在低eGFR患者中可能会出现高钾血症或可逆性肾功能下降。这些研究多见于螺内酯和依普利酮。随着新一代MRA的问世,这种情况得到改善。非奈利酮的非甾体结构,对MR的高度选择性及高亲合力,在肾脏和心脏组织的均匀分布,使其对心血管活性达到最大化,而高钾副作用减少,使其应用得到充分发展。动物试验已经证实其心肾的保护作用。一些关于非奈利酮的大型RCT试验已经完成。

最新的FIDELIO-DKD研究(ClinicalTrials.gov:NCT02540993)是在ACEI或ARB治疗的基础上,进一步评估非奈利酮对肾脏的保护作用,结果发表在2020年《N Engl J Med》。这项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心RCT研究,入组了5 734例2型糖尿病伴CKD患者,平均随访2.6年,非奈利酮治疗较安慰剂治疗,能明显降低肾脏终点事件(肾功能衰竭、eGFR超过基线40%或肾病导致死亡)(17.8%vs21.1%,P=0.001),而心脏终点事件的发生率亦低于安慰剂组(13.0%vs14.8%,P=0.03)。治疗4个月,非奈利酮组尿白蛋白肌酐比较基线下降31%,并持续存在。结果证实,在RAS阻滞剂治疗基础上,非奈利酮能进一步减少CKD进展和心血管事件的风险。该研究针对的是2型糖尿病合并CKD患者,这一结果能否扩大到所有CKD患者。仍需进行深入观察。此外,以心脏事件为终点的FIGARO-DKD研究(ClinicalTrials.gov:NCT02545049)已经随访结束,结果不久将公布于众。

MRA的安全性

MRA的安全性与其结构密切相关。螺内酯口服吸收较好,生物利用度高,血浆蛋白结合率在90%以上,进入体内后80%在肝脏迅速代谢为活性产物-坎利酮,主要从肾脏和胆道排泄,约有10%以原形从肾脏排泄。临床起效较慢,维持时间较长,停药2～3d仍然有作用。常见副作用有高钾血症、低钠血症和胃肠道反应,抗雄激素样作用或对其他内分泌系统有影响。

MRA能否广泛使用,很大程度上取决于其副作用。有CKD或糖尿病病史的患者使用一代或二代MRA时发生高钾血症的风险会增加,应密切监测血钾水平和肾功能。而非奈利酮在肾脏和心脏均匀分布,半衰期短,对血钾影响小。

在Ⅱ期临床试验中,无论心衰还是糖尿病研究中,非奈利酮组患者的血钾较螺内酯组均明显偏低,小剂量组与安慰剂比较,血钾几乎没有发生变化。在FIDELIO-DKD研究中,非奈利酮组高钾血症发生率为18.3%,安慰剂组为9.0%,两组因高钾血症中止治疗的比例分别为2.3%和0.9%。这项研究中有52.5%的患者eGFR在25～45 ml/(min·1.73 m2)以下,2.4%患者eGFR<25 ml/(min·1.73 m2)。因此,对于肾功能不全的患者,或者担心高钾血症的患者,可以考虑使用非奈利酮。

小结：MRA能有效治疗心力衰竭和CKD患者,保护心肾功能。新型MRA非奈利酮能明显减少糖尿病合并CKD患者肾脏和心脏终点事件发生,降低蛋白尿,高钾血症发生率较低。非奈利酮有望进一步扩大用于CKD患者的治疗。