盐皮质激素受体拮抗剂在慢性肾脏病治疗中的应用前景

郝传明 周 洁

慢性肾脏病(CKD)已经成为危及人民健康的公共卫生问题。CKD的进展将导致肾衰竭,需要肾脏替代治疗维持生命。 CKD患者心血管事件显著增加,是透析前或透析患者的主要死亡原因。

近20余年来,延缓CKD进展的治疗除了危险因素的控制外,主要是肾素血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。近年CKD的治疗有了较大的进展。大型临床实验发现钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂对无论是否有糖尿病的CKD患者的心脏和肾脏均有显著保护作用。另外,临床试验显示,非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)对伴糖尿病的CKD患者的肾功能和心脏有保护作用。CKD是糖尿病最常见的并发症,约40%的2型糖尿病患者会发展为CKD。糖尿病肾病(DN)的患者数量近年在全球呈现逐渐增长的趋势,我国糖尿病合并CKD患者的住院比例也持续增加。如何进一步的满足CKD和DN患者治疗的临床需求是亟需解决的问题。本文就MRA的研究进展作一阐述。

MRA在肾功能进展中的意义

醛固酮在维持机体容量及钾平衡中起重要作用。醛固酮与远端肾小管和集合管中的盐皮质激素受体(MR)结合后,发挥保钠排钾和维持体液平衡的作用。第一个MRA螺内酯于1957年被合成,1960年作为利尿剂被推荐应用于水肿、原发性醛固酮增多症和高血压的治疗中。80年代末,研究发现MR不但表达于远端小管和集合管,在肾脏其他结构、心脏、结肠、血管等组织也有表达,并发现MR过度激活会损害肾脏和心脏,其机制与增加炎症和纤维化有关。后续临床试验显示,MRA对心力衰竭患者的心脏具有显著保护作用。临床前研究也提示,MRA对CKD的进展有保护作用。螺内酯对类固醇类激素受体的选择性差,致使部分患者出现男性乳房发育、女性月经不调等。第二代的甾体类MRA,依普利酮,选择性螺内酯比高,但作用强度较弱。更重要的是这两种甾体类MRA高钾血症发生率高、增加住院患者死亡率。 因此尽管甾体类MRA在治疗心力衰竭方面效果显著,并在延缓肾功能进展方面具有潜在作用,但是由于高血钾的副作用限制了该类药物在CKD的临床应用。

随着技术的进步,通过克隆MR受体家族的cDNA和高通量筛选,并进行结构修饰,获得了一些二氢吡啶类的非甾体类MRA,这些非甾体类MRA选择性更强,亲和性更高。非奈利酮为首个进入临床研发的非甾体MRA。在Ⅱ期临床实验中(ARTS),非奈利酮在心力衰竭合并CKD/2型糖尿病的患者中,对血钾和肾功能的影响小,并能有效降低NT-proBNP,减少蛋白尿。在近期公布的Ⅲ期临床研究(FIDELIO-DKD)中,在2型糖尿病伴CKD患者,在最大耐受剂量的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂(ACEI/ARB)治疗的基础上,非奈利酮显著降低了18%的肾脏复合终点事件和14%的心血管复合重点事件风险。非奈利酮高钾血症发生率低,因高血钾需要停药的仅2.3%。该临床实验提示,非甾体MRA是又一个为2型糖尿病和CKD的患者带来肾脏和心血管双重获益的药物。

非奈利酮和甾体类MRA的主要区别

同样是MRA,非奈利酮却比螺内酯和依普利酮对高钾的耐受性更好,这方面的机制目前不完全清楚,其中可能的主要原因是药物的亲脂性和极性不同,从而导致组织分布和对细胞的通透性不同。螺内酯在肾脏中的分布约为心脏的6倍,依普利酮约为心脏的3倍,而非奈利酮在心脏和肾脏的分布相同。另外,非奈利酮半衰期更短,活性代谢产物代谢快。因此相对于前两者,非奈利酮在集合管中的浓度相对减少,钾离子的重吸收程度降低,高钾血症的风险相应减少。

展望:CKD的多种药物协同治疗

在FIDELIO-DKD研究中,几乎所有受试者均使用RAAS阻滞剂,不足5%的受试者使用SGLT2抑制剂。RAAS阻滞剂、SGLT2抑制剂、非奈利酮的作用机制不同,我们对三种药物联合应用是否可以通过互补叠加效应进一步改善CKD或DN患者的心肾结局应该充满期待。另外,FIDELIO-DKD试验对象是DN患者,非甾体MRA对非糖尿病CKD的获益也充满期待。