盐皮质激素受体拮抗剂在慢性肾脏病治疗中的应用

王 莉

盐皮质激素受体(MR)通过调节肾脏对钠和钾的重吸收参与维持体内离子平衡。大量研究表明盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可通过抑制MR激活引起的炎症和纤维化达到延缓慢性肾脏病(CKD)进展的作用,且该效应与其降压作用部分独立。本文将从不同方面介绍MRA在CKD治疗中的研究进展,为临床应用提供参考。

MR参与CKD的病理生理学机制

MR在所有肾组织中均有表达,通过调节肾脏钠和钾的重吸收维持机体离子平衡。MR是胞浆受体,激活后转位进入细胞核,与DNA结合,改变多种基因表达。不仅如此,MR还能通过非基因信号传导途径参与调节炎症和纤维化相关信号通路。多种代谢性疾病均伴随MR表达增加和醛固酮信号通路增强。MR激活后进一步引起促炎细胞因子合成增加、增加肾脏氧化应激、增加生长因子合成导致肾实质细胞增生,还能诱导肾血管硬化,这些效应均得到了大量临床前试验证实。

MRA的分类

MRA主要分为甾体和非甾体两类。

甾体类MRA的主要代表为螺内酯和依普利酮。螺内酯是第一个被广泛应用于临床的MRA,于1960年上市批准作为利尿剂用于水肿、原发性醛固酮症和原发性高血压患者的治疗,有临床试验数据支持用于严重心力衰竭患者时可显著降低总死亡率、心脏病死亡率、心力衰竭恶化致死率、猝死率以及心力衰竭恶化住院率。与螺内酯不同的是,依普利酮能选择性地阻滞MR,对糖皮质激素受体和孕酮或雄激素受体无明显影响,除能控制血压之外,还可以提高左心室功能紊乱。但这两种药物特别是螺内酯用于CKD患者时有引起高钾血症的潜在风险,且不能实现对MR活性和选择性的良好平衡,因此人们一直致力于开发同时具有高选择性、高活性并且安全性较高的MRA。

非甾体类MRA的目前代表包括阿帕利酮、非奈利酮和埃沙西林酮,其中以非奈利酮的临床试验证据最为充实。非奈利酮是二氢吡啶类钙离子通道阻断剂经结构修饰后得到的类似物二氢萘啶化合物,对MR的活性强于螺内酯和依普利酮,同时选择性也高于螺内酯,在组织中均衡分布。埃沙西林酮和阿帕利酮是日本正在研发的非甾体类MRA,目前主要用于高血压适应证。根据动物实验结果,埃沙西林酮与MR的亲和性较螺内酯和依普利酮显著增加,同时对MR具有高选择性。

MRA延缓CKD进展的临床证据

醛固酮会增加肾脏系膜增生和胞外基质分泌。MR激活后会引起蛋白尿和肾功能障碍,慢性炎症的持续存在也会导致或加重CKD。多种MRA已在动物模型中被证实能减少蛋白尿、减少肾脏损伤生物标记物表达和减轻内皮细胞氧化应激,从而防止或延缓AKI向CKD转化。螺内酯已被证实在大鼠模型中能减少蛋白尿、提高肌酐清除率,并且这些改变伴随血压降低,可防止肾脏出现慢性严重和组织学损伤。依普利酮和非奈利酮也有类似效应,可防止肾小球硬化、降低血清肌酐和减少蛋白尿。此外,研究证实非奈利酮降蛋白尿的作用呈剂量依赖性。动物试验结果显示,埃沙西林酮可抑制高盐饮食诱发的蛋白尿和肾肥大,能显著减缓肾小球硬化症、肾小管损伤和肾小管间质纤维化。

目前大多数MRA的临床研究都是采用在血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)基础上联用MRA来评价MRA的肾脏保护作用。研究显示,MRA可降低急性肾损伤患者的透析风险,与ACEI或ARB联用时可降低CKD患者的蛋白质排泄和血压。有临床试验指出,螺内酯联合或不联合ACEI均能减少非糖尿病CKD患者的蛋白质排泄,延缓肾脏疾病进展。在ACEI或ARB基础上使用依普利酮也可减少非糖尿病CKD患者的蛋白尿,提高肌酐清除率,这种效应与血压无关。对肾小球肾炎患者中采用小剂量螺内酯联合ACEI可降低尿蛋白。可见,MRA可通过减少MR过度激活引发的炎症和纤维化这一独特作用机制延缓CKD进展,为CKD患者的综合管理提供了新选择。

2020年发布的FIDELIO-DKD试验结果明确证实非奈利酮可显著降低CKD合并2型糖尿病患者的肾脏及心血管事件风险。这是一项国际多中心随机双盲安慰剂对照平行Ⅲ期临床试验,纳入了48个国家1 000多个中心5 734例CKD合并2型糖尿病患者,在标准治疗基础上,随机分组接受一天一次口服非奈利酮(10 mg或20 mg)或安慰剂治疗。研究结果表明,相比安慰剂,非奈利酮显著降低首次发生肾功能衰竭、肾小球滤过率预估值较基线下降超过40%且至少持续4周和肾性死亡的复合终点事件风险达18%(HR=0.82;95CI 0.73～0.93,P=0.001),第4个月时尿白蛋白/肌酐比值下降达到31%且此后持续维持在较低水平(HR=0.69;95%CI 0.66～0.71)。这项随机对照研究为非奈利酮降低CKD合并2型糖尿病患者的肾脏事件风险提供了强有力的证据。

MRA降低CKD患者心血管风险的临床证据

降低心血管风险是CKD管理的重点之一。MRA降低心血管风险的机制不仅包括减轻炎症、减少内皮细胞氧化应激,还可以通过降血压、减轻容量负荷的途径改善CKD患者的心血管预后。此外,多项研究证实,MRA能降低脑钠肽水平、抑制左心室肥厚,尤其适于合并心力衰竭的CKD患者。

FIDELIO-DKD试验还证实非奈利酮能显著降低首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心衰住院复合终点事件风险达14%(HR=0.86;95%CI 0.75～0.99,P=0.03),为非奈利酮降低CKD合并2型糖尿病患者的心血管事件风险提供了证据。

MRA应用中的高钾血症

高钾血症是阻碍MRA用于CKD患者治疗的重要限制,是足量肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂治疗CKD患者失败的主要原因。对于因高钾血症不能耐受RAAS阻断剂治疗的患者而言,若要增加RAAS阻断剂剂量或加用MRA,可考虑联合使用耐受性良好的口服降钾药,比如降钾树脂或环硅酸锆钠等。

新型的选择性MRA即非奈利酮对MR的选择性更强、结合更紧密,已被证实发生高钾血症的风险更低。根据FIDELIO-DKD试验的结果,使用非奈利酮治疗的患者发生高钾血症的风险仅轻微升高,未出现死亡病例。

综上所述,MRA通过多种途径发挥肾脏保护作用,机制是复杂的。临床前和临床研究证实,MRA可以显著延缓肾脏疾病的进展,降低肾脏和心血管风险,降低发病率和死亡率。在现有疗法基础上增加MRA更有助于防止肾脏疾病恶化。新型非甾体MRA具有很强的选择性和特异性,同时发生高钾血症的风险明显降低,为CKD患者延缓肾脏疾病进展、降低心血管风险具有良好前景。这类药物单用或与其他有肾脏保护作用的药物联合使用的疗效和安全性有待更多高质量临床研究证据支持。