中药治疗慢传输型便秘临床及实验研究进展

钱梦烨，戴高中

（1.南京中医药大学2018级硕士研究生，江苏 南京 210023；2.南京中医药大学无锡附属医院，江苏 无锡 214001）

慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）是临床上以排便次数减少、便意缺乏、便质干、腹胀为主要表现的常见功能性肠道疾病。现代医学治疗STC的方法主要包括控制饮食习惯、泻药及促胃肠动力药物治疗、生物反馈治疗及手术治疗［1］。STC临床症状顽固，撤药后病情易反复发作，泻药的长期疗效和安全性尚不确定［2-3］。近年来，大量临床研究证实中药治疗STC具有独特优势，且中药治疗的作用机制已有相关实验研究，现就其临床和实验研究进展综述如下。

1 临床研究

1.1 病因病机

中医历代文献中关于“便难”、“脾约”、“秘结”等病证的记载，与现代医学STC的临床表现相似。《济生方·秘结论治》记载：“大肠者，传导之官……五脏之气贵乎平顺，阴阳二气，贵乎不偏，然后精液流通……三焦气涩……于是乎结于胃肠之间，遂成五秘之患。”可知，STC的病位在大肠，涉及五脏，基本病机与气机不畅、阴阳失衡、津液输布异常、三焦运行不利致大肠传导功能失常有关。现代医家对其病因病机进行了更深入的研究与探讨。钟以泽教授认为STC多因外感六淫、饮食不节、情志失调、素体亏虚导致脏腑阴阳平衡失调而发病，病变脏腑尤以脾、肾为著，气血津液变化是重要的病理基础［4］。张立平指出本病病机特点是脾胃虚弱为主，兼见肝郁。现代人饮食不节、忧思多虑等生活习惯、误用攻下药等医源性病因皆可致脾气亏耗，另一方面，长期情志不舒则肝气郁结，木壅土滞，影响脾胃功能，继而出现便秘［5］。魏志军认为奇经八脉、五脏六腑气机皆失于条达，瘀血、痰浊内生，脏腑气机不畅是便秘的主要病机［6］。郑德认为肺脾亏虚，致津液产生输布失常，大肠失于濡养；部分患者曾用攻伐药物，加重气阴耗伤，大肠传导无力；中老年女性多肝气郁滞，化火伤阴；中老年男性多肾阴或肾阳不足，致肠道失润或寒凝气滞，津液输布失常［7］。结合上述医家观点，目前中医界普遍认为慢传输型便秘是由于年老体衰、脏腑失和、饮食不节、气血阴阳不足等病因，酿生痰浊、血瘀等病理产物阻滞肠道致使大肠传导功能失常的结果，情志不畅、用药不当是其发生发展及病情加重的诱因。

1.2 中药治疗STC临床研究

STC的中药治法以通下为主，但不宜仅仅单用通下之法，当慎察审因，加减论治。目前临床研究以行气通腑、活血化瘀、泄热润肠、生津养血、益精温肾、益气健脾、疏肝理气等治法应用较多，取得了较好疗效。徐韦琳等［8］用益肾通便汤（济川煎加减方）治疗40例脑卒中后STC患者，结果显示，与对照组（聚乙二醇4000散）相比，观察组临床症状及生活质量改善明显，且停药后复发率低。李金龙等［9］基于“久病血瘀、瘀毒损络”理论运用化瘀通便汤治疗血瘀型STC患者40例，治疗前后主观及客观疗效指标的差异提示化瘀通便汤能通过改善胃肠道神经递质水平，恢复胃肠道平滑肌运动功能，促进肠内容物排出。余文美等［10］予62例肺脾气虚型STC患者乳果糖基础治疗，观察组加服益气健脾通便方，结果显示，观察组在临床症状积分、大便性状积分、血清神经肽Y、一氧化氮、结肠传输试验方面较对照组显著改善，推测其可能通过调控肠神经递质水平达到促结肠动力的目的。冯小乐等［11］用益气养阴疏肝润肠方治疗59例肝气郁结、气阴亏虚证STC患者，观察组总有效率、临床症状及影像学改善均显著优于对照组。刘芳等［12］临床观察热积秘证STC160例，对照组予以枸橼酸莫沙必利分散片及麻仁丸观察组予以枳实导滞丸加减治疗，观察组临床疗效、便秘主要症状、残留标志物比例、复发率方面较对照组显著改善，且枳实导滞丸具有调节胃肠激素和肠内菌群的作用。中药改善STC临床症状、加快结肠传输、提高生活质量、降低复发率疗效显著。

2 中药治疗STC的作用机制研究

2.1 调节肠神经系统结构、肠神经递质水平

自主神经系统、中枢神经系统及肠神经系统对胃肠道运动功能具有调节作用，大多数STC的肠道运动改变与肠神经系统异常密切相关，肠神经系统的功能状态主要受肌间神经丛和肠神经节细胞的影响。多项研究已证实，STC动物模型发生结肠神经节细胞数量减少、神经元退行性变及肌间神经丛神经细胞空泡变性等病理改变，提示肠神经系统微结构改变可能是STC发病的重要原因［13-15］。贾涛等［16］研究显示，腹舒胶囊可减轻“泻剂结肠”大鼠模型结肠肌间神经丛泡变性，改善神经髓索、神经胶质细胞退行性变，提示腹舒胶囊双向调节肠道蠕动作用可能与修复肠神经系统结构有关。

目前已知的肠神经递质有几十种，受多种信号通路调控参与肠道运动。兴奋性神经递质主要包括乙酰胆碱（Ach）、P物质（SP）、5-羟色胺（5-HT）等，其主要作用是促进平滑肌收缩；抑制性神经递质包括一氧化氮（NO）、血管活性肠肽（VIP）等，其主要作用是促进平滑肌舒张［17］。孙宇等［18］研究发现STC大鼠结肠组织PI3K、AKT蛋白含量及基因表达水平上升，从而诱导下游e NOS、NO合成增多，进一步抑制肠道蠕动，同时发现化瘀通便汤能降低结肠PI3K、AKT蛋白含量及基因表达水平，通过PI3K/Akt/eNOS信号通路发挥对STC大鼠的治疗作用。孟君等［19］研究发现朱氏润肠方能够降低大鼠结肠NO、cGMP、PKG的表达，推测朱氏润肠方对肠道的调节和改善是通过对抑制NO-cGMP-PKG信号通路促肠道动力。陈显韬等［20］依据“肺与大肠相表里”理论观察补肺汤对STC模型大鼠结肠内5-HT、SP、肠道传输功能的影响，活性炭推进试验显示不能有效改善肠道传输功能，免疫组化法SP测定法显示结肠5-HT、SP表达上调，提示补肺汤治疗STC具有一定协助作用。综上，中药能够多靶点、多通路调节肠道神经递质水平，从而促进肠道运动。目前实验多基于神经递质水平验证中药治疗STC可能的机制，今后的研究应当深入研究完整的信号通路。

2.2 调节Cajal细胞（interstitital cells of Cajal，ICC）表达

ICC是分布于胃肠道平滑肌与神经细胞之间、具有产生慢波电位及参与传输神经信号功能的间质细胞。ICC发育、生存、形态异常或过度自噬可导致胃肠节律性电活动异常，从而导致胃肠动力下降。酪氨酸肌酶受体（c-kit）通过与干细胞因子（SCF）结合，激活SCF-c-kit信号通路，是维持ICC发育、生长的必备条件［21］。王文革等［22］发现STC大鼠小肠、结肠c-kit阳性细胞面积明显降低，而胃窦c-kit阳性细胞面积无明显变化，表明STC发病机制可能与小肠、结肠ICC异常有关，而生白术水煎剂可以增加结肠c-kit阳性细胞面积，进而修复ICC，恢复肠道慢波的起搏。研究显示，润肠方［23］、益气健脾通便方［24］在提高大鼠结肠组织ICC、c-kit、和c-kit mRNA表达水平的同时，还能上调SCF蛋白、SCF mRNA的表达水平，提示其通过修复SCF/c-kit信号通路上调ICC的表达，促进慢波形成，诱导肠道蠕动。

2.3 恢复平滑肌电活动节律性

肠道平滑肌的电活动主要有慢波和动作电位两种形式，其中慢波是平滑肌的起步电位，决定平滑肌收缩的频率及传导方向，动作电位产生于慢波之上，提供平滑肌运动的动力。因此，平滑肌电活动异常在结肠传输减慢中起到重要作用。姜洪波等［25］用铜丝电极记录结肠近端肌电活动发现，便秘模型小鼠结肠慢波频率减慢、振幅降低，大黄酸作用于小鼠后结肠慢波频率及振幅提高，可直接促进动作电位的产生，慢波频率变异系数及慢波振幅变异系数降低，提示结肠电生理活动稳定性增加，同时发现大黄酸组排便情况、小肠推进率较便秘组改善明显，表明大黄酸能调整便秘小鼠紊乱的结肠电活动，恢复其节律性，增强肠道传输功能。

2.4 调节水通道蛋白表达（AQPs）

结肠上皮细胞吸收水分的过程主要包括AQPs通道方式、共同转运和自由扩散3种，目前发现，AQP1、3、4、7、8、9、10在结肠内表达，可影响肠道对水的重吸收和肠液分泌［26］。AQPSs表达异常可能是导致STC发生发展的机制之一。孟君等［27］将朱氏润肠方作用于大黄灌胃复制STC模型发现，PI3K、Akt的磷酸化水平下降，从而下调肠道AQP3、AQP8的表达，增加大鼠粪便水含量，推测朱氏润肠方可能通过抑制PI3K/Akt信号通路调节肠道水液代谢，达到治疗作用。马黎倩等［28］发现增液汤不但能上调结肠中AQP3的表达，还能上调VIP的表达，且两者呈正相关性，推测增液汤通可能过VIP/AKP/AQP3信号通路减少肠道对水的重吸收，促进肠内容物排出。研究发现增液汤还能上调AQP9的表达，说明增液汤通过多靶点发挥“增液行舟”的作用［29］。

2.5 调节肠道菌群平衡

目前肠道菌群与肠道运动及STC发病机制之间的关系尚不明确，肠道菌群紊乱可能通过产生代谢产物、抑制5-TH释放、调节内分泌细胞、促使肠道免疫应答等机制减弱肠道运动功能［30］。虽国内外采用粪菌移植治疗STC的研究较为多见，但关于使用中药是否能通过调节肠道菌群治疗STC的相关研究并不多见。李海波等［31］发现哌丁胺诱发的便秘大鼠肠道菌群构成较正常组发生了变化，并且检测到了结肠屏障功能受损，表明便秘的发生与肠道微生态改变、肠屏障功能损害具有一定相关性，助阳通便膏对肠道功能屏障具有保护作用，其机制可能是通过升高乳酸杆菌和普雷西氏杆菌水平，调节肠黏膜转运，减弱炎症损伤。

3 小 结

众多学者在中药治疗慢传输型便秘的临床与实验研究方面进行了广泛的探索，并取得了一定进展，结果表明行气通腑、活血化瘀、泄热润肠、生津养血、益精温肾、益气健脾、疏肝理气类中药应用于临床疗效良好，具有不良反应少、复发率低的优势。中药可以通过调节肠神经系统结构及肠神经递质水平、调节ICC表达、恢复平滑肌电活动节律性、调节水通道蛋白表达、调节肠道菌群平衡等作用机制治疗STC，且具有多靶点、多通路、多机制的特点。但目前的临床与实验研究存在以下不足：①各医家对STC样本的辨证分型及用药，多源自于临床经验，纳入样本标准不统一，且样本量小；②临床研究中关于STC的疗效评价标准不统一，部分评价标准受主观性影响，缺乏客观性和说服力；③研究者在制备STC动物模型时，也应制造某种中医证型，以符合中医“病”、“证”结合的特点；④目前中药治疗STC的实验研究以中药复方为主，缺乏关于中药复方有效成分、中药单体及提取物治疗STC相关机制的研究。因此，更深入研究中药有效成分治疗STC的作用机理及完整的信号通路、开展设计严谨且大样本的临床研究可作为今后研究的方向，为中药治疗STC提供更详实、更科学的理论依据。