化学合成法制备蛋氨酸的专利技术综述

靳贝贝，臧丽红(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏 苏州 215163)

0 引言

蛋氨酸是构成蛋白质的基本单位之一，是动物生长所需氨基酸中唯一含硫的必需氨基酸，是家禽玉米-豆粕型饲粮中的第一限制性氨基酸[1]。制备蛋氨酸的方法主要有生物酶拆分法、微生物发酵法和化学合成法。生物酶拆分法的生产经济指标低，排污大；发酵法的生产工艺收率低，欠缺工业化生产价值，截至目前全球尚无在建或已完工发酵生产线[2]。目前全球蛋氨酸生产主要采用化学合成法。化学合成法制备蛋氨酸的相关专利，基本是由全球的主要化工巨头发起申请的，例如：杜邦、美国氰胺公司、陶氏化学、住友株式会社、斯塔米卡邦(STAMICARBON)公司等，而来自中国的化工企业紫光(重庆紫光或宁夏紫光)从近几年开始逐渐崭露头角。因此，本文主要对上述重要申请人的专利技术进行分析。

1 杜邦公司的专利技术

US2432429A公开了以下工艺路线：(1)丙烯醛与甲醇在活性炭或氨催化剂的存在下反应制备3-甲硫基丙醛；(2)HCN与3-甲硫基丙醛发生加成反应，制备得到2-羟基-4-甲硫基丁腈；(3)使2-羟基-4-甲硫基丁基与氨气在高压下反应制备2-氨基-4-甲硫基丁腈；(4)经硫酸水解2-氨基-4-甲硫基丁腈制备蛋氨酸，将产品与活性炭共沸脱色，并发现在脱色步骤中，蛋氨酸水溶液中的杂质可以吸附在活性炭上，并经稀碱水溶液除去，而蛋氨酸不受影响。US2432478A通过向2-氨基-4-甲硫基丁腈的硫酸水解液中，加入石灰并控制溶液pH，以提高水解步骤中蛋氨酸的收率。US2443391A通过向水解溶液中加入硫酸铵以促进副产品凝聚，降低蛋氨酸的溶解度，进而达到分离的目的。US2485236A研究了2-羟基-4-甲硫基丁腈氨化制备2-氨基-4-甲硫基丁腈的具体工艺条件。US24504425A发现使用特定的醇(例如苯甲醇、环戊醇、环己醇，甲基环己醇等)能够从水解溶剂中高效萃取副产品，以达到纯化蛋氨酸的目的。US2626282A提供了一种经丙烯氧化制备丙烯醛，丙烯醛与甲硫醇气相制备3-甲硫基丙醛的连续化工艺。US2676190A提供了向液相甲硫醇中分批加入丙烯醛制备3-甲硫基丙醛的工艺。US2688038A发现将氨腈置于密闭的容器中，在150～200 ℃的温度下进行硫酸水解工艺能够提高产品收率，简化产品分离步骤。

2 美国氰胺公司的专利技术

US2732400A提出将3-甲硫基丙醛与碱金属氰酸盐、铵盐在过量氨的存在下，在水醇溶剂中反应制备氨腈，然后将氨腈在碱金属氢氧化物的水醇溶液中水解制备蛋氨酸。该工艺不使用剧毒试剂，无需高压氨化的苛刻条件和昂贵设备，且具有较好的产品收率，利于工业商业化。

3 陶氏化学公司的专利技术

US2521677A中记载了丙烯醛与甲硫醇反应制备3-甲硫基丙醛，但其使用汞盐作催化剂，反应结果波动性很大。为了克服此现象，该专利发现所述反应在有机过氧化物(催化剂)的存在下，在室温即可迅速进行，且收率较高。US2527366A发现将海因溶液与氢氧化钡混合，并在115～210 ℃和高于大气压力下的反应操作，能使得水解反应迅速进行且具有较好的反应收率，而且反应结束后，只需将溶液过滤，然后加入可与钡形成沉淀的无机盐(例如：硫酸钠、碳酸钠等)与氨基酸钡盐进行置换反应，过滤酸化后即可得到蛋氨酸。但该方法并不适用于其他碱性试剂(例如：氢氧化铵、氢氧化钙等)，而且由于水解过程中会形成不溶性钡盐，会对生产设备造成堵塞不适合连续化生产。US2557920A提出了一种改进的水解海因溶液方法，该方法将海因溶液在碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐的存在下，在高压以及13～300 ℃的温度下水解，该方法操作简便且易于工业化连续生产，产率较高。

US3433832A提出以蒸干乙醇及其类似物提取的方式来分离水溶液中溶解的蛋氨酸的生产成本高昂。虽然离子交换法具有较高的分离效率且能获得高纯度产品，但该方法需要特定的设备和额外的人力，财务不合算。并公开了分离纯化蛋氨酸的改进工艺：(1)将经碱解的海因水溶液用HCl调节pH至4.0～7.0；(2)于20～30 ℃收集沉淀的蛋氨酸；(3)在85～120 ℃浓缩母液形成氯化钠沉淀和富含蛋氨酸的水溶液；(4)过滤去除氯化钠，然后降温结晶收集蛋氨酸。

4 住友(SUMITOMO)的专利技术

US3459650A提出了使用电渗析的方法分离纯化经Strecker工艺得到蛋氨酸盐水溶液。US3636098A和US3668221A提出了一种连续制备蛋氨酸的生产工艺，并强调将乙内酰胺水解步骤产生的氨和二氧化碳循环利用至乙内酰胺合成步骤，是经济有利的。GB1296347A提出使用碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐水解乙内酰胺，同时移除水解产生的氨和二氧化碳，水解结束后通入二氧化碳沉淀蛋氨酸，并循环利用含有碱金属碳酸氢盐的母液，将循环多次的母液分批次分离以避免杂质累积。

US4319044A提出使用碳酸铵或碳酸氢铵溶液(制备乙内酰胺的原料)洗涤海因水解步骤产生的废气，并将洗涤液回收至乙内酰胺合成步骤。US4082767A提出了一种催化乙内酰胺水解的新型催化剂—二唑类化合物，该催化剂的使用能够降低生产成本且阻止副产物的生成。US4233461A提出现有技术中经乙内酰脲水解得到的蛋氨酸纯度不高，多有杂色。而为了提高产品纯度，现有技术多使用活性炭或者添加合适的有机溶剂(例如丙酮)进行结晶操作，但上述工艺存在多种缺陷，并发现了向水解液中加入少许还原性硫化合物，即可达到脱色的效果，操作简单方便。

CN1160043A提出调整物料的加料方式，例如以配置预混合物的形式，来改善反应效果进而达到副产物少，易分离，且产品少脱色稳定性好的目的。CN1181378A基于US4069251A的工艺改进，提出了从母液和滤液中回收蛋氨酸二聚体的方法，即对已分离和收集的蛋氨酸滤液进行热处理，以使蛋氨酸二聚体水解生成蛋氨酸。向热处理的滤液中加入水溶性的溶剂，并用二氧化碳将热处理的滤液饱和从而使蛋氨酸和碳酸氢钾沉淀，分离并收集它们。CN1178909C针对现有工艺制备的蛋氨酸的晶型较差的技术问题，提出使用凝聚剂分批结晶的方法可以得到体积比重大，易处理的结晶。CN1923807A提出将多次循环母液经结晶处理后，作为废液其中仍然包含蛋氨酸和碳酸氢钾，提供通过有效回收第三晶体制备蛋氨酸的方法。

CN101045700A基于升温水解蛋氨酸二聚体时存在设备材质耐腐蚀不足的技术问题，提供了使用特定材质的回收设备可以减少腐蚀，例如SUS444。CN101062912A基于乙内酰胺水解环境的腐蚀性，提供了具备更好抗腐蚀性的特定不锈钢材质。CN101274907A基于乙内酰胺的水解步骤中存在的设备腐蚀情况，提出控制乙内酰脲和碱性溶液中的硫化氢浓度来阻止设备腐蚀。CN101602700A、CN101735125A和CN101735126A基于CN1923807A中制备第三晶体时存在过滤性差的问题，提出在获得第三晶体时先对滤液进行热处理，然后通入二氧化碳或加入醇类溶剂的同时通入二氧化碳，进而分离沉淀物。

CN101602701A发现现有技术在乙内酰脲水解时，反应溶液中作为水解副产物的蛋氨酸二肽的量影响结晶蛋氨酸的堆密度。当反应溶液中含有较大量的蛋氨酸二肽时，结晶蛋氨酸具有较低的堆密度。为解决该技术问题，经研究发现可以通过在无搅拌连续反应釜而不是搅拌连续反应釜中，实施水解来降低反应溶液中蛋氨酸二肽的量。并且可以通过热处理所述反应溶液，以使蛋氨酸二肽水解成蛋氨酸来进一步降低蛋氨酸二肽的量，从而提高结晶蛋氨酸的堆积密度。CN101735124A发现在乙内酰脲的水解步骤中存在管道和反应容器易于腐蚀的技术问题，而且通常的解决方法是使用由耐腐蚀材料制成的管道和反应容器，但腐蚀问题依然是无法避免的，经研究发现降低原料中(例如3-甲硫基丙醛)硫醇和硫化氢的含量至目标值，可以显著抑制管道和反应容器腐蚀。

CN102161634A为了抑制乙内酰脲存在的腐蚀性问题，提出将乙内酰脲在碱性钾化合物的存在下(不低于170 ℃，在具有不高于9%重量的钾浓度的反应体系中)水解，可以显著减小容器腐蚀。CN102311375A提出使用水蒸气重整反应产生的氢气和二氧化碳作为制备蛋氨酸的原料。CN102702050A公开在二次结晶时，甲硫氨酸降解产生的丙氨酸杂质以较大量的存在并且对晶体回收产生很大的影响，于是研究提出一种可以改善甲硫氨酸二次晶体回收率的方法，即通过将丙氨酸减小到特定量以改善第一结晶母液的结晶回收率。

5 斯塔米卡邦(STAMICARBON)公司的专利技术

US3366681A提出了从蛋氨酸，硫酸铵的水溶液中提取蛋氨酸的方法，该方法使用乙醇对该水溶液提取，待分层即可得到富含蛋氨酸的乙醇溶液，而水溶液中几乎不含蛋氨酸，但该提取方法对硫酸铵的浓度以及提取温度都有苛刻的要求。US3446835A和US3517048A专利对腈醇胺化反应中的氨水比例进行调整，以取得更高的反应收率。

6 紫光(重庆紫光或宁夏紫光) 的专利技术

紫光是国内的蛋氨酸龙头企业，其相关专利申请始于2012年，而且主要集中于蛋氨酸生产装置，以及结晶和分离工艺，例如CN102659650提出了一种包括三级串联釜式反应器和汽提塔的甲硫氨酸盐制备装置，CN102633699提出了一种包括卧式反应器和结晶分离装置的甲硫氨酸制备装置，CN102627301提出了三效错流蒸发系统及工艺和CN102657947A提出了四效错流蒸发系统及工艺用以控制蒸发结晶，CN102827045A和CN102827046A分别提出一种去除二级蛋氨酸母液中杂质的装置等。

7 结语

通过分析蛋氨酸化学合成法的专利技术，可以观察到主要的技术路线已经是成熟的工艺，重要的研究改进在于海因(乙内酰脲)溶液的水解以及蛋氨酸的结晶精制。本文旨在为企业提供技术路线选择和工艺优化调整方面的技术迭代信息，以节省其时间和资金成本。另外，在审查实践中，可以帮助审查员明晰蛋氨酸化学合成法的发展概况和技术路线，便于快速理解发明构思，准确提取核心技术手段。同时基于各分支的技术路线、技术效果、重要申请人等要素，通过追踪和筛选，定位对比文件，从而减少检索时间，提高审查效率。