新型冠状病毒肺炎治疗药物及其作用机制概述

刘淑磊，刘 卫

新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎）于2020 年在全世界的大流行给药物治疗的有效性提出了前所未有的挑战。 目前临床采用支持治疗加抗病毒药物联合对症治疗以及中药制剂进行干预，取得了明显效果，但防疫形势依然严峻。 从年初到现在，国家卫生健康委已经7 次更新形成了8 个版本的新冠肺炎诊疗方案，军队随后也公布了相应的诊疗方案，各方都在不断探索选用高效低毒的药物以形成更加有效的治疗方案。 笔者以抗疫期间在武汉泰康同济医院的药学实践为基础， 结合文献，对目前临床使用的主要治疗药物进行评价，以期为合理使用现有药物治疗新冠肺炎提供有益的参考。

1 新冠肺炎治疗药物现状

1.1 阿比多尔阿比多尔是一种具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物，是目前唯一的血凝素抑制剂，用于治疗流感病毒等引起的上呼吸道感染。 其作用机制是通过抑制血凝素抑制病毒在宿主细胞表面的吸附、内吞、融合等过程，将病毒拦截在宿主细胞外， 从而阻止病毒在宿主细胞内的复制，对RNA 病毒的作用较DNA 病毒的作用更显著。 此外， 阿比多尔还可以诱导机体产生内源性干扰素，还能调节增强机体免疫功能。 阿比多尔在胃肠道内吸收，半衰期为15.7 h，在组织内的浓度高于血浆中浓度，提示该药物有较强的组织亲和性。 该药通过肝代谢，经胆汁排泄入肠，通过粪便排出体外。

在10～30 μmol 浓度下， 阿比多尔可有效抑制冠状病毒活性，也抑制病毒对细胞的病变效应。 阿比多尔在国家卫生健康委新型冠状病毒肺炎诊疗方案第六版中被列为治疗药物。 根据目前临床经验［1］，新冠肺炎疑似和确诊者应该尽快尽早用阿比多尔治疗，早期治疗效果比较好，且多见与其他抗病毒药联用［2］。 该药常见的不良反应主要是胃肠道反应，绝大部分患者可以耐受。 此外，孕妇以及哺乳期妇女、严重肾功能不全者需慎用，有窦房结病变或功能不全的患者慎用。65 岁以上老年人用药的安全性尚不明确。

1.2 磷酸氯喹和羟氯喹对氯喹和羟氯喹抗病毒作用的重视是在这次新冠疫情暴发之后。 但此前研究表明［3］，氯喹对多种动物的寨卡病毒感染有良好的抑制作用，能降低病毒载量，降低感染病毒的小鼠死亡率。氯喹由于喹啉环上具有的7-氯结构与病毒DNA 鸟嘌呤上的2-氨基接近， 因而能插入病毒DNA 中，阻止DNA 复制进而阻止核酸转录。磷酸氯喹作为抗疟老药，在市场流通已久，除了先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者（引起溶血） 禁用外，该药其他不良反应如对心脏的抑制作用可能导致心律失常甚至致死性的阿斯综合征等也都十分清楚，故氯喹已收入国家卫生健康委最新诊疗方案之中。 但由于此次感染新冠肺炎的人群特别是老年人群多具有可导致心律失常的基础疾病，更加重了使用氯喹的风险，所以在使用时也应谨慎。

与氯喹相比，不良反应主要是中枢兴奋和视物模糊，罕见对心脏的不良反应，因而适用于有心脏基础疾病的新冠肺炎患者。 军队版的诊治方案中收录的是羟氯喹而不是氯喹，但卫健委第八版诊疗方案明确提出不推荐使用羟氯喹。

此外，在武汉抗疫后期，文献报道羟氯喹联合阿奇霉素治疗新冠肺炎有显著疗效。 阿奇霉素本身无抗病毒作用，其抗菌机制是阻断核糖体50 s 亚基抑制细菌蛋白合成，一直以来用于治疗衣原体支原体和细菌性肺炎，由于有临床证据表明阿奇霉素能改善肺炎症状， 所以此次用来治疗新冠肺炎。 但2020 年4 月以后又有报道认为，这种联用可加重阿奇霉素原有的心脏不良反应［4］，如Q-T 间期延长和心室尖端扭转，所以卫健委第八版诊疗方案不推荐羟氯喹与阿奇霉素的联用。

1.3 利巴韦林利巴韦林作为一种广谱强效的抗病毒药物， 属于合成核苷类药物， 对许多DNA 和RNA 病毒具有明显抑制作用。其主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎的治疗。 国家卫生健康委新型冠状病毒肺炎诊疗方案的前三版中建议的利巴韦林日剂量高达6 g， 由此可能引起的严重不良反应如溶血性贫血不容忽视，在治疗前后及治疗中都要频繁监测血红蛋白，难以在临床上广泛使用。 随后几版的诊疗方案中降低了利巴韦林的用量建议，但抗病毒疗效也会随之降低。 总体来看，抗疫期间的利巴韦林用量不大。

1.4 干扰素干扰素（IFN）常用于病毒性疾病（如乙肝）和肿瘤的治疗，分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。 Ⅰ型干扰素如IFN-α 和IFN-β， 是用于抗病毒治疗的主要类型；Ⅱ型干扰素即IFN-γ，由活化后的T 细胞分泌产生；Ⅲ型干扰素为IFN-λ，较少使用。 IFN作为广谱抗病毒药物，本身并无抗病毒活性，但可以促进主要组织相容性复合体I 抗原的表达， 增加病毒抗原在感染细胞表面呈现，增强机体免疫系统对病毒感染细胞的识别，还可以干扰病毒包膜与宿主膜融合抑制多种胞膜病毒的感染， 此外IFN 还通过免疫调节增强包括B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、自然杀伤细胞和细胞毒T 淋巴细胞对靶细胞的特异细胞毒作用，遏制病毒的侵袭过程。

国家卫生健康委新冠肺炎诊疗方案第三四五六版都提出，可使用α-干扰素（成人每次500 万U或相当单位， 加入灭菌注射用水2 ml， 雾化吸入2次/d）来提高患者呼吸道黏膜的病毒清除效果。需要注意的是，我国尚无α-干扰素专用雾化制剂，临床使用时需用注射剂品种包括重组人干扰素-α1b（IFN-α1b）、重组人干扰素-α2a（IFN-α2a）或重组人干扰素-α2b （IFN-α2b） 雾化吸入。 其中，IFNα1b 基因由侯云德院士于20 世纪80 年代从健康中国人脐血白细胞中获得，是中国人机体主要抗病毒的干扰素亚型。 IFN-α2 的基因主要来源于白种人，黄种人的IFN-α2b 是α2 型干扰素的优势等位基因，所以IFN-α2b 制剂也常用。 干扰素雾化吸入使药物直接从呼吸道进入体内直达肺泡，在肺组织药物含量高，作用直接迅速［5］，适用于合并呼吸窘迫综合征的患者。 此外，通过肌肉或皮下给药，可促进肺部病变的吸收，缩短患者的住院时间，减少糖皮质激素用量［6］。

ω-干扰素和α 干扰素一样是一种糖蛋白，氨基酸序列与α 干扰素约有60%的同源性， 人的ω-干扰素有与α 类干扰素相比，在抗病毒和抗肿瘤方面相似或活性更好。2003 年非典时期，重组人ω-干扰素被批准用于预防非典型肺炎，在此次新冠肺炎抗疫中，其鼻喷剂也被用于密切接触者预防给药。

1.5 洛匹那韦/利托那韦洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/ritonavir，LPV/r） 是利托那韦和洛匹那韦联合组成的复方制剂，是人类免疫缺陷病毒HIV 的蛋白酶抑制剂。 LPV/r 在既往的临床实践中显示出较好的抗严重急性呼吸窘迫综合征（SARS）病毒的作用， 而此次新型冠状病毒与SARS 病毒具有高度一致性，而且其结构中还至少包括了四个与HIV 相似的结构因此LPV/r 被用于临床治疗。 洛匹那韦的作用为抑制HIV 的Gag-Pol 聚蛋白分裂，利托那韦则作用于病毒的天冬氨酰蛋白酶，抑制HIV 蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol 聚蛋白的前体［7］。 二者共同作用， 使病毒复制的最终结果为非成熟形态的HIV 颗粒，不具有再生能力，从而降低HIV 病毒载量。 利托那韦还可作为洛匹那韦的增强剂，利托那韦通过抑制细胞色素P450（CYP）3A，增加洛匹那韦半衰期，从而增加了洛匹那韦的药动学［8］，故临床经常联用，称为克力芝。 此次抗疫中湖北卫生健康委给武汉各医院都装备了克力芝，但使用时应注意与其相关的腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应。

1.6 托珠单抗托珠单抗（tocilizumab）是重组人源化抗白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，主要用于治疗类风湿关节炎。 国家卫生健康委新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）提出 “增加‘托珠单抗’用于免疫治疗”。 Lancet 杂志报道了19 例新冠肺炎病例的研究资料，指出细胞因子风暴（也叫炎症风暴）是促使新冠肺炎轻症向危重症转化，以及危重患者死亡的重要原因［9］。 托珠单抗属于抗白介素-6受体类药物， 可阻断新冠肺炎的炎症风暴的产生，从而达到治疗效果［10］。 2020-02-28，3000 多支进口的托珠单抗连夜冷链空运到武汉， 分发到火神山、雷神山、泰康同济等10 家新冠肺炎专科医院，用于重症患者的救治，该药用药指标是IL-6 大于15 的新冠肺炎重症患者。 鉴于有的发生了过敏反应和肺炎以外的感染，所以临床使用时应谨慎，用药后效果的回顾性研究现正在进行中。

1.7 辅助用药除了吸氧、 呼吸机、ECMO 等生命支持和康复者血浆以外， 辅助用药对改善新冠预后， 避免轻症向危重症转化等也有十分重要的意义。 这些药物有：免疫增强剂如胸腺法新、免疫球蛋白；肠内外营养剂如蛋白粉、脂肪乳；镇咳平喘祛痰药如多索茶碱、溴己新；抗氧化药如维生素C、还原性谷胱甘肽；症状改善药如糖皮质激素等。 需要指出的是，鉴于2003 年SARS 救治过程中大剂量使用糖皮质激素冲击导致股骨头坏死发生的教训，这次在新冠救治中对糖皮质激素的使用都持十分谨慎的态度，加之这次抗疫中可选用的药物供应充足及时，所以糖皮质激素的用量限制在3～5 d，最长不超过10 d。

2 中草药和中成药制剂使用现状

在新冠肺炎预防和救治的过程中，中草药煎剂和中成药制剂被普遍使用，用药量和用药疗程达到了对患者和对医务人员的全覆盖。 按照中医专家的处方，药剂科为轻症病区（方舱）、感染病区和重症病区提供的中药煎剂各不相同， 常用的草药有黄芪、黄芩、柴胡、贯众、连翘、杏仁等，恢复期的患者还用了人参等补益药。湖北省发布的由生黄芪10 g、炒白术10 g、防风10 g、贯众10 g、金银花10 g、佩兰10 g、陈皮6 g 组方的七味汤又称二号方，可用于预防给药和轻症新冠肺炎的治疗。 来源于麻杏石甘汤、射干麻黄汤、小柴胡汤和五苓散组合而成的成方清肺排毒汤由麻黄、杏仁、生石膏、桂枝、泽泻、猪苓、白术、茯苓、柴胡、黄芩、姜半夏、生姜、紫苑、冬花、射干、细辛、山药、枳实、陈皮、藿香、炙甘草组成基础方，适用于轻症、普通型和重型新冠肺炎的治疗， 对中医分型不同的病人需以此方为依据加减，辨证论治。

连花清瘟曾在多年前的病毒性流感治疗中取得了不错的效果， 这次对COVID-19 也有较好疗效。 其有效成分主要是连翘、金银花、炙麻黄等，普遍用于治疗流行性感冒， 其主要功效是清瘟解毒，宣肺卸热。 而临床前药理试验，证明该品可对多种病毒性、细菌感染有抑制作用［11］，对于新冠肺炎患者，有较好的改善发热、咳嗽、乏力等症状的作用，临床观察显示，治疗7 d 之后，患者三种症状消失率分别为80.0%、75.7%、76.7%［12］。 连花清瘟胶囊是国家卫生健康委诊疗方案第四版推荐的中药治疗新冠肺炎的重要药物。

血必净注射液是和连花清瘟胶囊一同被中国FDA 批准用于新冠肺炎治疗的中成药。 不同的是，血必净可用于重症和危重症的救治。 血必净由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等有效成分组成，起活血化瘀的作用，可改善重症和危重症患者的症状。

3 新冠肺炎治疗药物进展

新冠肺炎疫情暴发以来， 经国家FDA 批准有数百种药物进入了临床试验，随着疫情缓解，大部分药物又退出了临床试验。 其中，瑞德西韦和法匹拉韦是在国外证明有效，又在国内进行临床试验的两个抗病毒药。

3.1 瑞德西韦瑞德西韦（Remdesivir），又名伦地西韦， 是一种具有抗病毒活性的核苷酸类似物前药，可抑制依赖RNA 的RNA 合成酶，由此抑制病毒在人体细胞内的复制繁殖。2020-04-11，《新英格兰医学杂志》（NEJM） 发表了关于瑞德西韦治疗新冠肺炎的首个临床研究结果的论文［13］，结果显示：在53 例来自不同国家的严重和危重新冠肺炎患者中，瑞德西韦为68%（36 例）的患者带来临床改善。但值得注意的是，在安全性方面，约60%（32 例）的患者出现药物不良反应。23%（12 例）的患者出现严重不良反应，另有7 名患者在接受瑞德西韦治疗后死亡，包括6 名接受有创通气的患者和1 名接受无创氧气支持的患者。 在此之前，国内有部分新冠肺炎患者使用了瑞德西韦， 但由于也是没有对照组，疗效难以评价。 在国内开展的瑞德西韦治疗新冠肺炎的临床试验于4 月中旬停止。

3.2 法匹拉韦法匹拉韦（Favipiravir）是病毒RAN聚合酶抑制剂，能抑制病毒的RNA 聚合酶活性，改变病毒RNA 结构，抑制病毒复制。 所以，法匹拉韦对所有RNA 结构的病毒都有一定的抑制作用。 研究表明，法匹拉韦能有效抑制流感病毒、埃博拉病毒、诺如病毒、黄热病病毒、肠病毒等。

新近，体内外研究都证实法匹拉韦对新冠病毒有明确的抑制作用。 业已完成的临床试验表明，法匹拉韦治疗新冠显示出良好的疗效，能有效阻断轻型、普通型新冠向重型转化。

法匹拉韦自2014 年在日本上市后［14］，未见明显的不良反应，且在新冠肺炎患者的救治过程中也未出现明显不良反应。 研究结果显示，在病毒转移方面， 法匹拉韦治疗组患者病株转移与对照组相比，转移时间、中位值明显缩短；在胸部影像学改善方面， 与对照组相比， 改善率分别为91.43%和61.22%。 结果表明［15］，法匹拉韦用于新冠普通型在治疗结束时的临床恢复率、退热时间、咳嗽缓解时间上均显著优于对照组。 普通型患者在治疗期间的辅助氧疗或无创机械通气率显著低于对照组。 因此， 法匹拉韦在新冠肺炎治疗中必将发挥重要作用。

综上所述，至今还没有一种公认的能在体内高效杀灭CoV-19 的新冠治疗特效药物［16］。 目前临床治疗方案是包括预防用药、抗病毒用药、中西医结合用药、恢复期患者血浆以及对症处理和生命支持在内的综合治疗。 新冠肺炎治疗药物的筛选正在持续进行。