胃癌和胃癌前病变的风险预测研究概况※

杜 姚 李兆栋 赵宝玉 杨 倩 景 璇 杜艳茹 程顺达 赵丹阳 才艳茹 李博林 杜朋丽 孙士江

(河北省中医院国家临床研究基地办公室，河北 石家庄 050011)

我国是胃癌的高发国家，胃癌已经成为威胁人民生命健康的主要慢性非传染性疾病之一，给社会和家庭带来巨大压力和负担，因此如何降低我国胃癌的发病率和病死率已经成为重要的公共健康问题和社会问题[1]。胃癌前病变是胃癌的早期形态，对胃癌的预防和治疗具有重要临床意义，其中慢性萎缩性胃炎(CAG)是世界公认的胃癌前病变，研究表明其患病率与胃癌发生高度相关，越来越多的学者开始关注CAG早期癌变的预防与检测[3]。日本相关研究也提到，确定胃癌的高危因素，制定延缓胃癌进展的管理策略，开展胃癌前病变治疗，对于预防和减少胃癌的发生更具有成本效益[2]。限于我国人口基数大、消化内镜检查接受度低的基本国情，大范围进行消化内镜筛查尚未在常规体检中开展，仅结合常规体检筛查结果尚不能掌控胃癌的高危人群以及高危因素，目前如何对高危人群进行分层管理及追踪随访也尚未形成统一共识，胃癌前病变风险因素及预测模型的建立将有助于降低胃癌发病率。通过收集归纳整理近年来有关胃癌和胃癌前病变的风险预测相关研究，以期为将来CAG胃癌前病变风险预测模型的建立提供理论支持。

1 危险因素

危险因素是与疾病或死亡发生相关的因素，其具有非特异性、多变性、不确定性等特点，疾病高危因素的识别是慢性病防治的重要内容，可在一定程度上预测疾病的发生趋势[4]。胃癌作为一种异质性疾病，是在多分子基因参与、多步骤的基础上逐步发展而来，与宿主因素、饮食因素、环境因素、幽门螺旋杆菌(Hp)感染等多种因素相互作用有关。2018年世界癌症研究基金会发布的第3版《癌症预防和生存报告》中提出，胃癌的危险因素包括吸烟、Hp感染、EB病毒感染、高温多尘环境、肥胖、饮酒、进食腌制食品与加工肉类等，而食用新鲜蔬菜水果可作为保护性因素，此外经济发展水平、周边环境污染、城市化水平、老龄化问题等也与胃癌的发生具有一定关系[5]。目前EB病毒相关胃癌的发病机制尚未明确，可能与其引发的全基因组甲基化和调节细胞通路异常有关，异常的基因表达和EB病毒感染的胃上皮细胞相互作用，最终导致上皮细胞向间质细胞转变，进而发生肿瘤[6]。此外，基因多态性也逐渐被人们所重视，有相关研究报道显示，在胃癌发生发展的进程中上皮钙黏蛋白(CDH1)、三叶因子2(TFF2)、人表皮生长因子受体2(HER2)、血管内皮生长因子(VEGF)及肿瘤抑制基因p16、TP53、人类Runt相关转录因子3(Runx3)等表达异常，可能与Hp感染相关的系列炎症反应、氧化损伤的DNA保护等过程有关[7]。有关我国胃癌影响危险因素的调查分析显示，有消化系统疾病史、肿瘤家族史、Hp感染、吸烟、饮酒、饮食不规律、重盐饮食、进食快、暴饮暴食、不良饮食嗜好等都是胃癌发病的危险因素，常食新鲜果蔬、绿茶、豆制品、葱蒜、牛奶及奶制品是胃癌发病的的保护因素，环境污染，尤其是饮用水污染、地域因素、老龄化、受教育水平等也与胃癌的发病相关，饮食结构不合理，对疾病的认知及预防观念差，都会使罹患胃癌和胃癌前病变的风险增加[8-9]。与此同时，精神因素在消化道恶性肿瘤的发病中也占有一席之位，消极、紧张等不良的精神状态容易引发机体免疫功能下降，与致癌因子协作可诱发恶性肿瘤[10]。有研究显示，由于老年人DNA损伤的累积及免疫系统的衰退，无论是慢性非萎缩性胃炎(CNAG)还是CAG，患病率均与年龄呈正相关，且肠上皮化生、不典型增生也与年龄老化有关，年龄因素加速了CAG进展至胃癌的级联反应过程[11]。

2 高危人群

随着医学技术的进步和实验检测手段的增多，胃癌及胃癌前病变的检测、筛查手段趋于完善。2014年发布的《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年，长沙)》中首次提出了将胃蛋白酶原(PG)、胃泌素17(G-17)、Hp抗体三者联合检测用以区分胃癌高危人群，其中PG和G-17的检测有助于判断是否存在胃黏膜萎缩及其萎缩程度[12]。血清肿瘤抗原检测也是目前判断CAG癌变进展和监测肿瘤复发的重要手段，包括癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、CA724等[13]。有研究发现，胃癌相关抗原(MG7-Ag)在胃癌前病变及胃癌中表达增高，其敏感度和特异性均较高，但其作为胃癌筛查的价值仍需进一步临床研究加以验证[14]。外周血中淋巴细胞、中性粒细胞是肿瘤特异性免疫反应的重要组成部分,其中外周血淋巴细胞反映机体的免疫情况，中性粒细胞水平反映机体的炎症情况，癌细胞的发生发展过程中血细胞参数会出现不同程度的异常表达，因此中性粒细胞与淋巴细胞比值能够较全面地反映癌症患者机体炎症和免疫反应情况[15]。有研究通过观察胃癌前病变和胃癌患者全血细胞计数参数的变化情况，结果显示外周血中血小板计数、中性粒细胞、白细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值等血常规标记物与胃癌前病变和胃癌预后存在一定相关性和诊断价值[16]。2017年《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见(草案)(2017年，上海)》中提出了胃癌风险“精准分层”的理念，将定性分级法升级为风险量表评估法，明确Hp感染和胃黏膜萎缩状态对胃癌风险的评估价值，建立PG、G-17联合Hp抗体的“新型胃癌筛查评分系统”，其灵敏度达70.8%，阴性预测值高达98.8%，准确度达75.7%[17]。有学者应用新型胃癌筛查评分系统开展了6万余例胃癌筛查，结果显示在筛查对象中高危+中危人群比例约为35%，胃癌检出率接近2.0%，胃癌早期诊断率高达76.9%[18]。新型胃癌筛查评分系统简洁明了，实用范围强，但尚未在全国普遍开展，如何将患者的中医证候特点与该量表相结合，发挥中医治未病的特色优势，建立中医临床风险预测模型有待进一步深入研究。

3 中西医诊疗现状

1978年世界卫生组织(WHO)首次将CAG列为胃癌的癌前疾病或癌前状态，将慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生和异型增生列为胃癌前病变[19]。2000年WHO公布的新版消化系统肿瘤病理学和遗传学分类中，将胃黏膜上皮内瘤变和肠上皮化生列为胃癌前病变[20]。2020年《中国胃黏膜癌前状态和癌前病变的处理策略专家共识(2020年)》中结合我国胃癌前疾病发病现状，将胃黏膜萎缩和肠上皮化生归属于胃癌前状态，胃上皮内瘤变归属于胃癌前病变，胃癌前状态和胃癌前病变均存在胃癌发生风险，且胃黏膜萎缩的范围及程度与胃癌发生风险呈正相关[21]。高质量内镜检查是胃癌早期发现的重要检测手段，图像增强内镜结合胃黏膜组织病理学活检是最佳的诊断方法，并且能准确进行疾病危险分级。《中国慢性胃炎共识意见(2017年,上海)》将我国慢性胃炎的病理诊断标准和新悉尼系统的直观模拟评分法(VAS)相结合，把慢性胃炎的Hp感染、活动性、炎性反应、萎缩、肠化生5种组织学变化，分别分为无、轻度、中度、重度4个等级进行病情评估[22]。由于不同阶段的胃癌前病变其发生癌变的几率各异，因此内镜监测胃黏膜变化显得尤为重要。胃癌预测相关Meta分析提示，肠上皮化生分型对胃癌预测有积极意义，不完全型肠上皮化生和(或)结直肠型肠上皮化生与胃癌发生亦存在相关性[23-24]。西医临床对于胃癌前病变的治疗以去除病因、缓解临床症状、改善胃黏膜组织病理学为目的，对于如嗳气、反酸、早饱、胃胀等临床多以对症处理，无明显临床症状和(或)Hp检测阴性的CNAG无需特殊治疗，而对于CAG患者尤其是胃黏膜病理提示肠上皮化生或伴有上皮内瘤变者应注意胃镜及病理随访，警惕发生恶变。

中医古籍中对胃癌前病变没有记载，但根据其临床症状将其归属于痞满、胃脘痛、嘈杂等范畴，也有医家认为本病最终会发展为胃癌，而应纳入“积”病范畴[25]。现代中医各家对于胃癌前病变的病因病机转化及治疗方法也是各有论述。国医大师李佃贵教授将胃癌前病变转化为胃癌的病理演变过程概括为肝胃不和、湿浊中阻、瘀血内阻、浊毒内蕴4个阶段，并分别制定疏肝理气和胃、健脾祛湿和胃、化瘀通络和胃、化浊解毒和胃的治疗大法，同时针对脾胃脏腑功能，选择不同类型祛浊药物以恢复其自主功能，以达到升清降浊、毒邪尽散的目的[26]。张声生[27]从虚、瘀、毒论述胃癌前病变的基本病机，将瘀血阻络作为中心病理环节贯穿疾病始终，治疗以健脾导滞、祛湿除热、活血通络、消坚散结为大法。徐景藩教授依据胃的生理特点认为血瘀内停是胃癌前病变的关键环节，并针对胃癌前病变创立“三型论治”，治以调中理气佐以化瘀、疏肝和胃佐以化瘀、养胃理气佐以化瘀，将活血化瘀大法贯穿疾病始终[28]。田晶晶等[29]基于“少阳为枢”理论认为，胃癌前疾病发病是由于少阳枢机不利，胆经及三焦经开阖失司，邪气失于转枢，气机、水液运化失司，相火升发不畅，以致五脏六腑之功能失调，临床运用柴胡剂加减调和枢机，以疏利胆腑及三焦，随证治之，临床疗效显著。亦有学者从CAG癌前病变的病机特点出发，选用相应的养护康复对策进行适宜调护，同时配合运动康复及心理调摄以调畅气机、复平阴阳、健运脾胃[30]。

由于中医各家对CAG及胃癌前病变的认识不一，故诊断思路及治疗方法各有不同，且受经济水平、饮食习惯、地域环境等因素影响较大，中医临床研究能够满足随机、对照、双盲、多中心、大样本、按时随访等原则的案例较少，故而临床研究证据的科学性具有一定的偏差[31]，因此统一辨证分型既是中医诊疗亟待解决的问题，也是未来中西医结合风险预测模型的研究方向之一。西医对于胃癌前病变的理化检查和病理诊断日趋完善，注重临床研究的方法设计，中医更注重将临床症状辨证论治，突显疾病疗效，二者有机结合将有助于建立更完善的胃癌前病变诊治体系。

4 风险预测模型研究

胃癌的发生是多因素、多步骤的过程，对于高危因素的识别和胃癌前病变的管理在预防胃癌的工作中极其重要，胃癌前病变的早诊断、早治疗、科学监测、定期复查，可以有效降低胃癌的发生率和死亡率。因此，临床工作中应当对于胃癌和胃癌前病变高风险人群进行定期筛查及评估。风险预测模型涉及设立问题、收集数据、研究变量、建立模型、验证模型、应用评价等诸多环节，同时也体现了疾病的三级预防体系，作为应用型临床研究，践行“早诊早治”的预防理念，同时优化临床诊疗方案，具有重要的社会意义。但风险预测模型获得的绝对风险值作为结局事件发生的几率，并不能直接指导临床决策，因此根据发生几率将研究对象或疾病划分为不同风险等级更有助于临床实践[32]。谷鸿秋等[33]将临床预测模型建立的过程归纳为确立研究问题→选择数据来源→筛选预测变量→处理预测变量→拟合预测模型→评估预测模型→呈现预测模型→报告研究结果8个步骤，通过模型的不同呈现方式获得预测因子的评分，以期得到相应事件的几率，从而获得高危、低危分层以指导临床对疾病的预测。随着现代医学技术的进步，循证医学也得到巨大发展，对于疾病风险预测模型的研究成为当下具有重要现实意义的挑战性课题[34]。张华颖等[35]对CAG患者进行了一项长期的随访研究，通过对522例患者的临床资料、内镜下特点及病理报告等因素分析，对比年龄、性别、吸烟、饮酒、Hp感染、胃黏膜病变与胃癌的相互关系，运用Cox比例风险回归模型分析CAG患者进展至胃癌的危险因素，研究结果显示性别、年龄、胃黏膜病变等因素与胃癌发生密切相关，建议55岁以上的CAG男性患者，胃镜病理伴有肠上皮化生或轻中度不典型增生者应做好内镜检查和病理组织学随访，而对于伴有重度不典型增生者其癌变率较高，建议早期内镜下治疗，但Hp感染不会增加已经发展至CAG患者的胃癌发生风险。有研究通过Logistic回归方法显示，Hp是CAG发生最重要的危险因素，长期Hp感染可引起胃黏膜细胞代谢异常，从而引起萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生等胃黏膜癌前病变[36-37]。刘迷迷[38]通过搜集粤西、珠三角地区798例胃病患者52项临床指标，采用数据挖掘方法建立早期胃癌风险预测模型，得出了24项早期胃癌风险相关的临床预测指标，建立4种早期胃癌风险预测模型，包括C5.0决策树(C5.0DT)、树扩展的朴素贝叶斯网络(TAN)、多层感知神经网络(MLP)、支持向量机(SVM)，结果显示TAN模型相对较优，共筛选出巴雷特(Barrett)食管、胃息肉、胃溃疡、不典型增生、Hp感染、年龄、反酸等10个早期胃癌高风险预测的指标，而血清学筛查如PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hp抗体等指标尚未纳入胃癌早期高风险的重要指标，考虑是否与早期胃病患者血清学指标变化尚未存在有关。

人工智能(AI)是未来科技发展的趋势和战略制高点，中医学在AI时代面临的机遇与挑战将有可能成为新时代中医发展的突破口。AI技术通过深度学习可对海量病案数据进行分析，将疗效评价客观化，量化名老中医经验及用药规律，将临床过程中的诊疗思维具体化，并总结病机演化规律，掌握疾病的传变特点，对疾病下一阶段的发生发展趋势进行预测，从而更好地指导临床治疗。然而，中医在AI方面的研究也有瓶颈需要突破，有学者认为经方在理法方药各方面均有标准化特点，通过六经辨证规范证候体系，如何运用AI预测疾病传变、衍化规律，从而指导临床医师更准确地制定治疗方案，这将是中医学的新飞跃[39]。王萍等[40]对290例CAG癌前病变患者进行横断面调查，分别进行危险因素问卷调查、中医证候辨证归纳、血清学指标检测、胃镜及病理报告等资料进行采集，对有统计学意义的因素进行单因素Logistic回归分析，共筛选出7个胃癌前病变危险因素，分别为血瘀、胃癌家族史、胃食管反流病、冠心病、易怒、浓茶、辛辣饮食，在中医证候方面血瘀、气滞、阴虚、脾虚在胃癌前病变患者中较多，通过对中医证候与黏膜病理表现进行相关性分析，显示瘀血阻络与黏膜病理萎缩、肠上皮化生具有相关性。安静等[41]采用Logistic回归分析胃癌前病变寒热错杂证和脾虚证患者中医证候诊断的规律，在辨病基础上对核心证候进行预测判断，建立预测模型并对其进行验证，预测模型提示临床见小便黄、食纳减少、舌苔色黄者辨证倾向于寒热错杂证，若出现食后腹胀则提示脾气虚弱证，与脾胃系疾病临床实际基本相符，该预测模型有助于在辨病基础上对核心“证”的判断与识别，同时为胃癌前病变其他证型及血清标志物关系的研究奠定基础。目前中医有关于胃癌前病变的风险预测模型临床研究较少，缺乏多中心对照研究，且对于中医辨证分型及疗效评判标准尚未统一，证候特点受经济水平、地域环境、饮食习惯、学术流派等因素影响众多，建立胃癌前病变风险预测模型的研究任重而道远。

5 小结与展望

我们通过整理研究发现，现代医学内镜及病理诊治技术先进，对胃癌和胃癌前病变的分层诊断明确，但内科干预手段局限；中医学将自己独特的理论体系和干预手段运用到胃癌和胃癌前病变的临床诊疗中效果显著，但尚未形成统一的诊断分型标准及治疗方案。癌症筛查是肿瘤二级预防的主要手段，癌症筛查能够及早发现问题，干预疾病进展，提高生活质量，延长患者生存期，通过健康知识宣教提高公众对致癌危险因素的认识及重视，鼓励公众定期体检，积极建立癌症筛查制度、筛查策略及行动计划是十分重要的防控手段[42]。如何通过临床流行病学调查建立CAG胃癌前病变的风险预测模型，将诸多的临床复杂因素转变为事件几率，从中筛选危险因素并确定胃癌前病变的高危人群仍有很多的工作尚需研究。