GLP实验室中试剂管理的关注点探讨

北京市药品检验所药物安全评价中心 国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室

中药成分分析与生物评价北京市重点实验室（102206）曹春然 李雪梅 刘洪艳 王瑶

《药物非临床研究质量管理规范》是国家药监局颁布的用于规范药物非临床安全评价试验的法规，简称GLP。GLP实验室是指实验室按照GLP的要求开展药物非临床安全性试验，GLP实验室应通过国家药监督局的行政许可认证。GLP实验室在开展药物非临床安全性评价试验时，药物的含量分析、标本的制备和检测以及毒性病理学检验等试验操作均需使用多种试剂。我国《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）第五章第十九条规定：“实验室的试剂和溶液等均应当贴有标签，标明品名、浓度、贮存条件、配制日期及有效期等。研究中不得使用变质或者过期的试剂和溶液。”[1]该规定对实验室用试剂的标识和有效性提出明确要求。GLP实验室的试剂管理应包括试剂的储存、使用和废弃。

1 试剂的储存和使用

不同的试剂对于储藏的温度、设施有不同的规定，并且在试剂的标签上或说明书中注明，这是试剂管理的第一关注点，应将试剂储存在与其环境要求一致的设施设备中，对环境条件有控制并留存记录。根据GLP实验室中试剂的用途可将试剂分为化学试剂和临床检验专用试剂。

1.1 化学试剂 试验用化学试剂属于化学品，国家对特殊的化学品有专门的管理规定，在GLP符合性检查时，除了需要符合GLP的规定外，还需要关注符合国家的相关规定。我国现行的化学品的特别规定包括国务院2011年3月颁布的《危险化学品安全管理条例》[2]，并分批次颁布《首批重点监管的危险化学品名录》[3]、《第二批重点监管的危险化学品名录》、《第二批重点监管的危险化学品安全措施和应急处置原则》[4]；2005年国务院颁布《易制毒化学品管理条例》，并在条例中附表“易制毒化学品的分类和品种目录”[5]，2014年发布《国务院办公厅关于同意将1-苯基-2-溴-1-丙酮和3-氧-2-苯基丁腈列入易制毒化学品品种目录的函》[6]，2017年发布《国务院办公厅关于同意将N-苯乙基-4-哌啶酮、4-苯胺基-N-苯乙基哌啶、N-甲基-1-苯基-1-氯-2-丙胺、溴素、1-苯基-1-丙酮列入易制毒化学品品种目录的函》[7]；2005年国务院颁布《麻醉药品和精神药品管理条例》[8]，国家药品监督管理局发布麻醉药品和精神药品品种目录，现有386种[9]；2010年3月国家卫生部颁布《药品类易制毒化学品管理办法》，并附有《药品类易制毒化学品品种目录》[10]；2017年5月公安部发布《易制爆危险化学品名录》（2017年版）[11]，2019年颁布《易制爆危险化学品治安管理办法》[12]。结合上述的法律法规，总结在GLP符合性检查中遇到的情况，化学试剂管理方面容易出现保管和使用控制不到位的情况。在使用易制毒试剂或易制爆试剂时，没有入库登记或流向控制记录，无法溯源，与国家的相关要求不符。我国有针对危险化学品、易制毒和易制爆试剂专用库房的管理和设计要求的规范，对于实验室少量保存的试剂，目前需要关注其储存中的防火、防意外放电、防挥发和防盗，贮存所需的环境温湿度要求根据说明书确认即可。试剂质量的控制是试剂管理的重要内容，对试验结果有重要影响的化学试剂可进行关键控制指标的检验，并留存检验结果和试剂信息，实验室需要制定试剂检验的标准操作规程和检验结果的判定标准，含量测定或毒代动力学分析中使用的主要试剂应进行质量控制。

1.2 临床检验专用试剂 目前泛指用于测定临床观察指标所用的试剂，在GLP实验室中一般指生化仪、血液分析仪、血凝学分析仪、尿液分析仪、电解质分析仪和流式细胞分析仪等仪器使用的试剂。该类试剂的管理中需要关注测定用质控品的数据和信息管理、测定试剂的有效期、说明书和使用的管理。临床检验用的试剂需要根据实际需求制定质量控制方法，每家试剂公司的产品均配有指定的定值质控和/或定标品，其背景数据和赋值说明是需要留存的资料，随着时间的积累可以形成实验室的质控数值的背景数据、临检试剂背景信息和实验室的质控图，可以对质控品、定标品和试剂的质量，以及仪器状态进行评估。测定用质控品、定标品和所用试剂均应配有使用记录，记录有日期、生产单位、批号、数值范围和实验室测定数据等。临床检验用试剂在毒理学评价中起着至关重要的作用，它的有效期将决定测定数值是否真实，所以试剂的效期管理尤为重要。临床检验用试剂的效期根据检测的指标差异很大，例如血液分析仪的血液质控一般有效期为3个月，如果质控品需由国外进口，订购时尤其需要关注运输时长和有效期之间的平衡。生化指标测定用试剂容易出现效期混淆的情况，如果测定用试剂是小瓶大盒包装，GLP符合性检查时需要注意的不但是盒子或瓶子上标示的有效期，每种试剂在其被开瓶后，效期不再是标注日期，根据测定指标的种类不同均有各自的开瓶后使用期限，需要参考说明书，逐瓶注明开瓶日期和使用期限，并形成使用记录。其他临检指标也需要根据试剂的具体情况进行逐项确认，并制定相应的管理记录。临床检验专用试剂的管理记录不分散存于专题中，集中管理的方式便于统计和查询。

2 试剂的废弃

试剂的废弃也是试剂管理的关注点，试剂废弃的控制包括收集、储存和移交处理。我国《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）第四章第十四条中规定“研究机构应当具备收集和处置实验废弃物的设施；对不在研究机构内处置的废弃物，应当具备暂存或者转运的条件”。在实际执行过程中需要关注对废弃试剂的分类、密闭贮存和移交处理过程中的标识和记录。当两种以上的试剂混合时，除非明确了解混合后不具有危险性，否则需要单独单罐存放并粘贴废液的标识，注明试剂的名称。因GLP实验室一般不具备处理特殊废弃物的能力和资质，所以对于废弃物的贮存和移交的数量应有明确的记录。GLP实验室产生的特殊废弃物的处理应遵循我国的法律法规，我国在2004年颁布《中华人民共和国固体废物污染环境防治法》中“第四章危险废物污染环境防治的特别规定”中规定了危险废弃物废弃时的要求，并在附则中明确了法规中“危险废物”的定义；第八十九条规定“液态废物的污染防治，适用本法；但是，排入水体的废水的污染防治适用有关法律，不适用本法。”[13]2016年环境保护部颁布了《国家危险废物名录》（2016版），其中列有医疗废物（HW01）、医药废物（HW02）和废药物、药品（HW03）等50类废物[14]。在实际运行过程中，实验室可参考上述规定来管理废弃试剂，废弃试剂需要关注有适宜的装置储藏，如防止爆炸和腐蚀，并应由专业的、有资质的公司来处理危险废物，并保留处理单位的资质证明、双方的合同或协议以及每批次废弃物的移交处理记录。2020年9月1日起将施行修订的《中华人民共和国固体废物污染环境防治法》[15]，关于危险废物的相关规定更加细化，由九十一条款增至一百二十六条款[16]。

3 总结和讨论

试剂管理需首先关注国家对特殊试剂的分类和规定，对化学试剂进行分类和依规管理，完善购买、储存和领用的过程记录。其次，实验室对试剂的质量应有控制措施，根据需要制定实验室内部的试剂质量控制程序和合格标准，并留存完整的记录。最后，实验室需要制定试剂的使用控制程序，包括储存环境控制、试剂信息管理和废弃试剂的处理，需要关注实验室的管理规定与法律法规的符合性。试剂的质量控制是实验数据准确的重要保证。在关注药物毒理学评价结果时，也需要关注试剂对人、环境和社会的影响。