甲磺酸多沙唑嗪合成工艺研究

2021-01-09潘波陈松高永好

化工与医药工程 2020年5期

潘波，陈松，高永好

（1.国药控股股份有限公司，上海 200051； 2.国药集团国瑞药业有限公司，安徽淮南 232001；3.合肥华方医药科技有限公司，合肥 230031）

甲磺酸多沙唑嗪（Doxazosin Mesylate）是一种新型的选择性α1受体选择性α 阻断剂[1]。由美国辉瑞公司研制开发，1988年首次在丹麦上市。本品有明显降低血压的作用，同时对血脂代谢有良好的改善作用。能显著降低血清甘油三酯和总胆固醇。1995年美国FDA 批准用于治疗良性前列腺增生，2002年9月甲磺酸多沙唑嗪控释片在中国上市，为国内良性前列腺增生的药物治疗提供了一个新的选择[2-4]。目前，美国FDA 已批准将多沙唑嗪作为治疗高血压的一线药物[5]，并批准多沙唑嗪与非那雄胺联合用于良性前列腺增生的治疗。

据文献检索，得到甲磺酸多沙唑嗪有三条合成路线[6]。第一条路线，以邻苯二酚、环氧氯丙烷为起始原料；第二条路线，以邻苯二酚、二溴丙酸乙酯为起始原料；第三条路线，以邻苯二酚、2，3-二溴乙腈为起始原料。路线二和路线三中分别用到2，3-二溴乙腈和2，3-二溴丙酸乙酯，价格昂贵，不易得，不利于工业化生产。

本文参考上面三条路线[7-9]，并在其基础上进行工艺优化，使产品的收率和纯度得到提高，并降低合成成本。以1，4-苯并二噁烷-2-羧酸和哌嗪为起始原料经胺化、与4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉缩合、浓氨水解离、再与甲磺酸成盐得到甲磺酸多沙唑嗪。本实验不需精制，直接进行下步反应，简化了工艺，减少了三废处理。对合成工艺进行了优化实验，获得一条操作简单、工艺稳定、设备匹配性良好的合成路线。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

仪器：AB 型质谱仪（美国AB 公司），AV-400 MHz 型核磁共振仪（德国Bruker 公司），LC-2010 型高效液相色谱仪（日本岛津）。

试剂：1，4- 苯并二噁烷-2- 羧酸（含量＞98.0%），杭州三禾化工科技有限公司；2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉（含量＞99.0%），重庆维尔德浩瑞医药化工有限公司；哌嗪（含量＞99.0%），石家庄合汇化工有限公司；甲磺酸（含量＞99.0%），巴彦淖尔市金盛汇化工有限公司；N，N-羰基二咪唑、二氯甲烷、正丁醇、甲醇、氨水（Ar，国药集团化学试剂有限公司）。

1.2 合成原理与工艺路线

合成原理：以1，4-苯并二噁烷-2-羧酸为起始原料，经胺化、缩合、解离、成盐反应制备目标产品甲磺酸多沙唑嗪，合成工艺路线见图1所示。对每步合成工艺进行了优化，实验重点考察了1，4-苯并二噁烷-2-羧酸和哌嗪的摩尔比、中间体1 和4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉的摩尔比、多沙唑嗪和甲磺酸的摩尔比、反应时间、反应温度对目标产品反应收率和纯度的影响。工艺路线：目标产品的合成路线如图1所示。

1.3 实验步骤

1.3.1 中间体1 的合成

图1 甲磺酸多沙唑嗪合成路线图Fig.1 The schematic illustration of synthesis route of Doxazosin mesylate

向反应瓶中加入1，4-苯并二噁烷-2-羧酸400 g（2.22 mol），二氯甲烷4 L，室温下搅拌，缓慢加入羰基二咪唑378 g（2.33 mol）搅拌反应，向另一个10 L 三口烧瓶中加入无水哌嗪573 g（6.65 mol）和4 L 二氯甲烷，室温下缓慢加入上面溶液，加入完毕，反应约2 h，终止反应，向反应瓶中加入3×4 L 水搅拌萃取，有机层无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸干得油状物472 g，收率85.6%。

1.3.2 盐酸多沙唑嗪的合成

向10 L 的三口烧瓶中加入360 g（1.45 mol）中间体1 和4 L 正丁醇，4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉330 g（1.38 mol），升温至回流，反应约4 h，TLC 检测反应（展开剂：二氯甲烷∶甲醇=8∶1），反应完毕，趁热过滤，滤饼用热正丁醇洗涤，滤饼置60℃鼓风干燥箱中干燥8 h，得白色固体648 g，收率96.5%。

1.3.3 多沙唑嗪的合成

向10 L 三口烧瓶中加入650 g 盐酸多沙唑嗪和6.5 L 甲醇，升温至30℃，搅拌下缓慢加入28%氨水363.35 g，加入完毕，缓慢溶解，体系澄清，缓慢析出固体，保持室温搅拌1 h，过滤，滤饼用600 mL甲醇洗涤、滤饼置50℃鼓风干燥箱中干燥4 h，得白色固体582 g，收率96.8%。

1.3.4 甲磺酸多沙唑嗪的合成

向三口烧瓶中加入520 g 多沙唑嗪和7.5 L 甲醇，加热至25℃，缓慢加入149.4 g 甲磺酸，反应液缓慢溶解，趁热过滤，滤液在室温下搅拌析晶，搅拌2 h，过滤，滤饼用500 mL 甲醇洗涤，滤饼置50℃鼓风干燥箱中干燥6 h，得到甲磺酸多沙唑嗪617 g，收率97.5%。

2 结果与讨论

2.1 结构表征

目标产品的1H-NMR 和13C-NMR 核磁数据见表1、表2。

共振谱位移归属符合目标产品结构特征，再结合质谱测试结果ESI-MS（m/z）：452.2[M+H]+，证明该化合物与目标产品结构相符。

2.2 中间体工艺优化

2.2.1 中间体1 合成的摩尔比考察

固定中间体1 其他工艺参数，考察1，4-苯并二噁烷-2-羧酸和哌嗪的摩尔比对中间体1 反应的影响，测试结果如表3所示。

由表3 可见，物料摩尔比n（1，4-苯并二噁烷-2-羧酸）∶n（哌嗪）=1∶1 时，反应中所含哌嗪较低，反应速率慢，反应收率最低仅为65.4%。增加哌嗪用量，反应收率逐步提高，当n（1，4-苯并二噁烷-2-羧酸）∶n（哌嗪）=1∶3 时，反应收率最高，且此时HPLC 主峰含量最高。继续增加哌嗪用量，杂质变大，反应收率略有下降。故n（1，4-苯并二噁烷-2-羧酸）∶n（哌嗪）=1∶3 为适宜合成条件。

表1 甲磺酸多沙唑嗪的核磁共振氢谱Tab.1 The 1H-NMR data of doxazosin mesylate

表2 甲磺酸多沙唑嗪的核磁共振碳谱Tab.2 The 13C-NMR data of doxazosin mesylate

表3 摩尔比对中间体1 的影响Tab.3 Effect of molar ratio on the yield of intermediate 1

2.2.2 盐酸多沙唑嗪合成的摩尔比

固定1.3.2 其他工艺参数，考察中间体1 和4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉的摩尔比对盐酸多沙唑嗪反应的影响，测试结果如表4所示。

表4 摩尔比对盐酸多沙唑嗪的影响Tab.4 Effect of molar ratio on the yield of doxazosin hydrochloride

由表4 可知，物料摩尔比n（中间体1）∶n（4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉）=1∶0.9 时，4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉浓度较低，收率最低88.4%。增加4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉用量，收率逐步提高，当n（中间体1）∶n（4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉）=1∶0.95-1 时，收率较高，且HPLC 主峰含量较大。继续增加4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉用量，收率有所增加，但杂质变大。故n（中间体1）∶n（4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉）=1∶0.95-1 为适宜合成条件。

2.3 成品工艺优化

2.3.1 成品合成的摩尔比

固定甲磺酸多沙唑嗪合成其他工艺参数，考察摩尔比对目标产品反应的影响，结果如表5所示。

表5 摩尔比对甲磺酸多沙唑嗪的影响Tab.5 Effect of molar ratio on the yield of doxazosin mesylate

由表5 可知，物料摩尔比n（多沙唑嗪）∶n（甲磺酸）=1∶1 时，甲磺酸浓度较低，收率最低92.4%。增大甲磺酸用量，反应收率逐步提高，当n（多沙唑嗪）∶n（甲磺酸）=1∶1.25-1.35 时，反应收率最高，且HPLC 主峰含量较大。继续增加甲磺酸用量，收率略有增加，杂质变大。故摩尔比n（多沙唑嗪）∶n（甲磺酸）=1∶1.25-1.35 为合成最优条件。

2.3.2 反应时间

固定甲磺酸多沙唑嗪合成其他工艺参数，考察反应时间对目标产物反应的影响，结果见表6所示。