持续/复发分化型甲状腺癌二次手术生存的影响因素

朱国华， 邹贤， 王国瑞， 李秀龙

分化型甲状腺癌是临床常见的内分泌系统肿瘤，手术切除是主要治疗手段[1-2]。超过一半的病例转变为难治性分化型甲状腺癌，需接受二次手术[3-4]。本研究选取江苏省原子医学研究所近3年收治的持续/复发分化型甲状腺癌患者为研究对象，探讨其在二次手术后预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2016年7月至2019年7月江苏省原子医学研究所收治的160例持续/复发分化型甲状腺癌患者作为研究对象，纳入标准：①术前细针穿刺抽吸和手术后标本病理检查符合分化型甲状腺癌诊断标准[5]；②均在本研究所接受首次和二次手术；③患者病例资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②临床资料缺失；③合并甲状腺功能亢进、甲状腺炎、甲状腺肿及甲状腺良性肿瘤者；④合并血液系统疾病或心肺肝肾功能严重不全者。160例患者中男108例，女52例；年龄32～64岁，平均(51.22±7.87)岁；体重指数1.7～3.0 kg/m2，平均(2.29±0.57)kg/m2；肿瘤分期：Ⅱ期96例，Ⅲ期64例。

1.2 研究方法 在患者二次手术后进入随访。收集并记录患者性别、年龄、体重指数、肿瘤直径、病理分型、肿瘤分期、术中淋巴结清除及术后1周内血清甲状腺球蛋白(TG)水平。肿瘤分期参照美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第8版甲状腺癌TNM分期标准[6]执行。以术后再次发生新发肿瘤病灶或肿瘤病灶进展为肿瘤进展。肿瘤直径与肿瘤病理分型以手术病理结果为准，记录出院后3年无疾病生存期(DFS)。将无进展生存患者作为对照组，发生肿瘤进展的患者作为观察组。比较两组患者基本资料和临床病理资料。采用Logistic多因素分析法分析影响持续/复发分化型甲状腺癌二次手术患者3年DFS的独立影响因素，并采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析影响因子对判断预后的价值。

2 结果

2.1 基本资料比较 术后随访3年，160例患者中28例发生进展，设为观察组，肿瘤进展平均时间(7.52±3.59)个月，另132例无进展者为对照组。两组患者性别和体重指数差异无统计学意义(P>0.05)。观察组年龄高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者基本资料比较

2.2 手术方式及术后治疗相关指标比较 两组患者首次手术方式、二次手术方式及术后治疗情况，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组手术方式及术后治疗相关指标比较[例(%)]

2.3 临床病理资料比较 观察组患者肿瘤直径、病理分期和血清TG水平均高于对照组，淋巴结清除率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组病理分型差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组临床病理资料比较[例(%)]

2.4 二次手术预后的单因素分析 筛查可能影响分化型甲状腺癌二次手术患者3年DFS的因素，进行单因素分析，结果显示血清TG≥300 ng/ml、肿瘤直径≥4 cm、病理分期为Ⅲ期及淋巴结未清除是患者预后不良的危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 持续/复发分化型甲状腺癌患者预后的单因素分析

2.5 二次手术预后的多因素分析 将单因素分析有统计学意义的指标进一步行Logistic多因素分析，结果显示肿瘤直径≥4 cm和分期为Ⅲ期是甲状腺肿瘤进展的危险因素，淋巴结清除是无进展生存的保护因素，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 持续/复发分化型甲状腺癌患者预后的多因素分析

2.6 影响因素判断预后的价值分析 分别以患者肿瘤直径、肿瘤分期及淋巴结清除情况为检验变量，以是否发生肿瘤进展为状态变量，绘制ROC曲线。肿瘤直径截断值为5.1 cm，AUC为0.816，SE=0.052，95%CI为(0.714，0.918)，P<0.001，灵敏度为0.714，特异度为0.764；肿瘤分期的AUC为0.754，SE=0.067，95%CI为(0.624，0.885)，P=0.003，灵敏度为0.857，特异度为0.652；淋巴结清扫情况的AUC分别为0.693，SE=0.081，95%CI为(0.534,0.852)，P=0.024，灵敏度为0.643，特异度为0.742，见图1。

图1 肿瘤预后独立影响因素判断患者3年DFS的ROC分析

2.7 不同病理特征患者预后的比较 肿瘤直径≥5.1 cm者3年肿瘤进展18例，3年DFS为67.86%(38/56)，肿瘤直径<5.1 cm者3年肿瘤进展10例，DFS为90.38%(94/104)，差异有统计学意义(Log rankχ2=6.373，P=0.012)。肿瘤病理分期Ⅱ期者3年进展10例，3年DFS为90.74%(98/108)，Ⅲ期者肿瘤进展18例，3年DFS为65.38%(18/52)，差异有统计学意义(Log rankχ2=8.332，P=0.004)。淋巴结清除者3年肿瘤进展12例，3年DFS为88.46%(92/104)，淋巴结未清除者3年肿瘤进展16例，3年DFS为71.43%(40/56)，两组3年DFS差异有统计学意义(Log rankχ2=4.028，P=0.045)。见图2。

图2 不同肿瘤直径(2A)、不同病理分期(2B)及淋巴结清除与否(2C)患者的3年无进展生存函数

3 讨论

乳头状和滤泡状甲状腺癌因分化程度较好，经手术治疗后5年生存率超过70%[7-9]，被称为分化型甲状腺癌，但仍有1.4%～30%的术后复发率[10-11]，成为影响患者预后的主要原因。术后复发也造成患者需接受二次甚至多次手术。术式不规范造成的淋巴结清扫遗漏是导致术后复发的常见原因[12]。本研究也发现淋巴结清扫不彻底是影响二次手术后患者预后的独立危险因素，而淋巴结清扫遗漏多见于右侧喉返神经后方和喉前方[13]。本研究中有29例淋巴结未完全清除，其中9例术后复发，占31.03%，与既往报道相近[14]。因而，对于持续/复发分化型甲状腺癌患者，二次手术时应注意尽量清除淋巴结，尤其是发生侧方淋巴结转移的患者，应谨防遗漏，影响患者预后。

本研究结果显示，肿瘤分期是影响二次手术患者预后的独立因素，这与Altinay报道一致[15]，提示准确的肿瘤分期可为精准手术创造条件。有研究还表明肿瘤分期越好，血清甲状腺素水平越低[16]，这对于改善患者预后具有积极作用。近年来有学者认为，位于美国耳鼻咽喉头颈外科基金学会颈部淋巴结Ⅰ区的淋巴结无需常规清扫[17]，这可能与肿瘤分期标准不同和该区域淋巴结转移风险较低有关。AJCC第8版与第7版相比，弱化了淋巴结转移与微小甲状腺外浸润生长对肿瘤分期的影响[18]，这使得部分患者临床分期降低，成为影响统计结果和临床治疗的原因，这一变化在今后临床工作中应引起重视。

此外，本研究发现肿瘤直径与患者预后密切相关，这可能是因肿瘤直径较大需大面积切除甲状腺叶，不仅损伤甲状腺功能，也影响术后康复效果，增加治疗难度[19]。目前国内尚缺乏权威指南推荐甲状腺癌手术切除范围，国外有学者推荐无选择性甲状腺腺叶切除，而国内研究则指出甲状腺切除术应至少切除患侧叶[20]。本研究ROC分析显示，肿瘤直径判断二次手术患者术后肿瘤进展的AUC达0.816，尤其是对于肿瘤直径超过5.1 cm的分化型甲状腺癌二次手术患者，DFS显著降低，提示对于直径超过5.1 cm的患者，行甲状腺叶切除术可能有助于降低术后复发率，使患者获得更好的预后。

综上，肿瘤直径、分期及淋巴结清除情况是影响持续/复发分化型甲状腺癌患者预后的独立因素。