可切除非小细胞肺癌患者术后分子靶向治疗与传统化疗疗效比较的Meta分析

潘奏成， 林云志， 郭万成， 魏良敏， 夏骏

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是最常见的肺癌类型，患者预后差、生存期短。依照第8版TNM分期系统[1]，NSCLC的分期可划分为0、ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC、ⅣA和ⅣB期。治疗方法主要包括手术、化疗和放疗。目前，手术治疗辅助铂类化疗是NSCLC的主要疗法，然而存在耐药性和复发性的问题[2]。

早在2001年，靶向表皮生长因子受体(EGFR)治疗肿瘤的构想就已经提出[3]，此后，多个表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的临床试验结果表明其对EGFR阳性突变的术后NSCLC患者有显著的辅助治疗效果，并较之化疗药物，有低毒性和较少不良反应等优点[4-8]。但由于许多研究因样本量局限以及试验存在方法学问题，结论尚未得到医学界的共识。本文采用Meta分析的方法，对EGFR-TKI作为NCSLC患者术后辅助治疗药物的疗效进行综合评价。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准 纳入标准 ①依照第8版TNM分期系统，研究对象为临床Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者；②进行过手术切除肺癌原发病灶及转移淋巴结；③患者存在EGFR阳性突变；④试验组与对照组年龄、性别等基线信息差异无统计学意义；⑤提供1项及以上的研究终点指标，终点指标含无进展生存期(PFS)。排除标准：①阳性突变非18号外显子G719X突变或21号外显子L861Q突变；②研究对象为临床ⅢB期及以后分期的NSCLC患者；③试验组的用药为非EGFR-TKI分子靶向药。

1.2 文献检索 检索国内外的数据库网站(中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据(WanFang)、EMBASE、Cochrane Library、Pubmed、Clinical Trails)以及运用文献回溯等方法，对中文数据库使用关键词“非小细胞肺癌”、“手术”、“EGFR突变阳性”、“EGFR-TKI”、“随机对照试验”或“辅助治疗”，对英文数据库使用关键词“NSCLC”、“EGFR-TKI”、“EGFR MUTATIONS POSTIVE”、“RCT”或“Clinical Trail”，检索自各数据库建库以来至2020年7月10日的文献。

1.3 文献筛选与质量评价 两名研究者对文献质量进行独立筛选，有分歧的文献由第三名研究人员讨论决定是否纳入。对符合纳入标准的RCT文献采用质量评价工具Jadad评分。主要包含以下四项内容：①随机序列的产生；②随机化的隐藏；③盲法；④撤出与退出。总分为7分，根据分数高低区分高质量文献和低质量文献，并规定：1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.4 研究信息提取 研究者利用Excel办公软件和Endnote文献管理软件，创建数据表，提取和管理本研究中所需要资料。所需提取数据包括：第一作者、发表年份、样本量、年龄、试验组和对照组的处理措施和结局指标等。

1.5 统计学方法 本研究使用R 4.0.1统计分析软件进行Meta分析，并绘制相应统计图形。研究中，二分类变量与相对危险度(RR)关联；连续型变量与标准均数差(MD)关联；生存数据资料与风险比(HR)关联。三者均使用点估计值和95%置信区间(95%CI)来估量。合并效应量前先将纳入的试验进行异质性检验，同质性好的(P>0.10,I2<50%)采用固定效应模型分析，反之(P<0.10,I2>50%)则采用随机效应模型分析。发表偏倚采用倒漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果及质量评价 共检索到468篇文献，其中中文数据库检索得到118篇，英文数据库检索得到350篇。按照纳入、排除标准进行筛选，总共有5篇合格文献，1 898例患者(试验组1 091例，对照组807例)被最终纳入。文献筛选流程详见图1。对纳入的文献采用质量评价工具Jadad评分，文献信息及质量评价详见表1。

表1 纳入研究信息与方法学质量评价结果

图1 文献筛选流程

2.2 Meta分析结果

2.2.1 无进展生存时间Meta分析 纳入的5篇文献中，主要研究终点指标都为无进展生存时间(PFS)。经异质性检验I2=92%，P<0.01，存在一定的异质性，故采用随机效应模型合并效应量HR。结果表明：使用EGFR-TKI分子靶向药延长了患者的PFS[HR=0.42，95%CI(0.23,0.71),P<0.01]，且两组差异具有统计学意义。

进一步以对照组是否为安慰剂分组，进行亚组分析。纳入分析的5篇文章中，以安慰剂为对照组的有3篇[6-8]，异质性检验I2=96%，P<0.01,故采用随机效应模型。合并效应量HR=0.40，95%CI(0.17，0.94)，P=0.04，两组间差异具有统计学意义(P<0.05)。以化疗药物(长春顺滨+顺铂)为对照组的有2篇[4-5]，异质性检验I2=76%，P=0.04，故采用随机效应模型。合并效应量HR=0.40，95%CI(0.19，0.93)，P=0.03，两组间差异具有统计学意义。结果表明：EGFR-TKI分子靶向药有效且效果优于化疗药物，能够降低NSCLC复发风险。详见图2。

图2 无进展生存期森林图

2.2.2 发表偏倚分析 采用倒漏斗图对发表偏倚进行评价。以风险比为横轴，标准误为纵轴，绘制倒漏斗图(图3)，结果显示无进展生存时间的倒漏斗图不对称，提示本次Meta分析可能存在一定发表偏倚。进一步采用剪补法(Trim-fill)对Wu等[6]文章进行剪补(图4)，修正后的合并效应量为HR=0.53, 95%CI(0.27,1.03)P=0.062>0.05。

图3 倒漏斗图

注：灰实点表示原纳入的研究，白空心点表示剪补的研究

2.2.3 敏感性分析 由于纳入的研究较少，并且研究间异质性较高，为了确保结果的稳健性，采用去一法对纳入的5篇文章进行敏感性分析，即依次排除1篇文章，对余下的4篇文章进行Meta分析。结果表明无论排除哪一篇文章，对余下4篇文章进行Meta分析的总风险比均小于1，可信区间均位于1的左侧。提示本次Meta分析结果较为稳定，具有一定的参考价值。详见图5。

图5 敏感性分析森林图

3 讨论

NSCLC患者尽管接受了完全性切除手术，但有30%～55%的患者会出现肿瘤复发，远处转移是肺癌术后复发的最常见模式[9]。对可手术NSCLC治疗模式的优化成为近年来临床研究的热点。化疗一直是术后辅助治疗的主要手段，它能明显的延长患者生存时间，但是存在仅提高5%患者的生存时间，长期随访后生存优势消失以及明显的药物毒性等问题[10]。EGFR-TKI靶向药物的出现为NSCLC患者的术后辅助治疗提供了一个新途径。

目前，已有不少研究针对EGFR-TKI靶向药物。有研究结果显示，EGFR-TKI靶向药物仅对EGFR阳性突变患者有效，对于一般无选择人群效果并不显著[11-12]。因此本研究仅纳入研究对象为EGFR阳性突变的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的随机对照试验。主要评价指标为PFS，结果显示，使用EGFR-TKI分子靶向药物的试验组的PFS明显长于对照组[HR=0.42，95%CI(0.23,0.71),P<0.01]。进一步亚组分析结果表明，较之化疗药物，使用EGFR-TKI分子靶向药物更能延长Ⅱ～ⅢA期EGFR 阳性突变NSCLC患者[HR=0.40，95%CI(0.19,0.93)，P=0.03]的PFS，提示EGFR-TKI分子靶向药物更能降低此类患者复发的风险，改善生存情况。

虽然本Meta分析结果较好且有一定的稳定性，但仍然存在以下不足：①由于纳入分析的研究可能存在隐藏分配手段未报告和样本量小等问题，导致其质量评分较低，评价结果较差。②由于目前在该方向发表的临床试验文章较少且本研究对于入选排除标准较为严苛，导致能纳入进行分析的研究仅有5篇，不可避免的出现一定发表偏倚。③由于入选的文章仅将PFS作为主要指标，总生存期(OS)数据尚未成熟，故本次Meta分析仅关注PFS，未对OS进行分析，尚不明确EGFR-TIK治疗患者的PFS获益能否转化为OS获益。

本Meta分析结果提示：较之化疗药物，EGFR-TKI分子靶向药更能降低Ⅱ～ⅢA期NSCLC EFGR阳性突变患者的术后复发风险，改善生存情况。也表明在EGFR-TKI治疗Ⅱ～ⅢA期NSCLC EFGR阳性突变患者的相关研究尚存在较大的空缺，值得更多的关注和重视。