含雷替曲塞化疗方案一线治疗晚期结直肠癌的疗效及安全性

王育梅， 陆建伟， 彭伟， 陆翠华

晚期结直肠癌一线化疗多推荐以5-氟尿嘧啶(5-FU)类为基础的联合化疗方案。雷替曲塞是与5-FU有相似疗效的胸苷酸合成酶(TS)抑制剂[1]，该药特异性结合于TS的叶酸结合位点，因而与5-FU不存在交叉耐药；雷替曲塞经聚谷氨酸化后，TS的抑制作用增强，拮抗肿瘤活性增强，且无5-FU类药物的心脏毒性[2-3]。因此，雷替曲塞更适用于合并心脏基础性疾病、不能耐受5-FU的不良反应及二氢嘧啶脱氢酶(DPD)缺乏的患者[4-5]。本研究收集整理雷替曲塞联合奥沙利铂(TOMOX)或伊立替康(TOMIRI)一线治疗晚期结直肠癌患者的资料，对比经典的5-FU联合奥沙利铂(FOLFOX)或伊立替康(FOLFIRI)方案，回顾性分析其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集江苏省肿瘤医院2012年8月至2017年5月诊治的晚期结直肠癌患者临床资料。纳入标准：①符合“中国结直肠癌诊疗规范”[6]的相关诊断标准。②病理类型为腺癌。③至少符合以下两种条件之一：复发转移性结直肠癌患者，接受过辅助化疗，距离末次化疗时间至少6个月内保持无疾病状态；初治转移性结直肠癌患者。④一线方案为TOMOX或TOMIRI，至少2个周期。⑤有影像学可测量病灶。⑥预期寿命≥3个月。排除标准：①临床资料不完整。②既往使用过雷替曲塞。共入组109例患者，其中男69例，女40例；年龄28～79岁，中位年龄59岁；右、左半结肠癌及直肠癌分别有30、26、53例，普通类型腺癌和黏液腺癌分别有93、16例；高、中、低分化分别有8、72、28例。其中80例为术后复发转移性结直肠癌患者，术后曾接受FOLFOX或XELOX辅助化疗；29例为初治时即合并转移性病变，未行根治性手术，均为不适合或不能耐受氟尿嘧啶类药物的患者(包括拒绝使用经外周静脉穿刺中心静脉置管等静脉输液装置或48 h持续静脉用药，合并心脏基础疾病，既往接受过氟尿嘧啶类药物治疗后出现明显毒性)。109例患者中，71例使用雷替曲塞联合伊立替康(TOMIRI组)，38例使用雷替曲塞联合奥沙利铂(TOMOX组)。两组患者的性别、年龄、原发灶位置、病理分型、分化程度差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料比较 [例(%)]

1.2 治疗方法 TOMIRI方案：雷替曲塞3 mg/m2+伊立替康180 mg/m2，1次/d，静脉滴注，21 d为1个周期；TOMOX方案：雷替曲塞3 mg/m2+奥沙利铂130 mg/m2，1次/d，静脉滴注，21 d为1个周期。

1.3 观察指标 ①近期疗效：于治疗2个周期后评估，参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版，包括部分缓解(PR)、完全缓解(CR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)=(PR+CR)/总患者数；疾病控制率(DCR)=(SD+PR+CR)/总患者数。②疾病无进展时间(PFS)：一线接受TOMOX或TOMIRI化疗开始至发现病情进展时间。③总生存期(OS)：一线接受TOMOX或TOMIRI化疗开始至死亡或到观察终点(2019年10月1日)仍然存活的时间。④不良反应：参照常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0.2版，包括转氨酶升高、口腔黏膜炎、中性粒细胞和血小板减少、恶心呕吐、腹泻及周围神经毒性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析；计数资料以例(%)表示，比较采用χ2检验，PFS、OS比较采用Kaplan-Meier检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效比较 于治疗2个周期后评估疗效显示，两组均无CR患者。TOMIRI组和TOMOX组患者的ORR分别为42.3%(30/71)、42.1%(16/38)，DCR分别为84.5%(60/71)、89.5%(34/38)，差异均无统计学意义(P>0.05)。按原发灶位置分层比较，右半结肠癌、左半结肠癌及直肠癌使用TOMIRI方案的ORR分别为31.8%(7/22)、73.3%(11/15)、35.3%(12/34)，差异有统计学意义(P=0.022)；使用TOMOX方案的ORR分别为37.5%(3/8)、36.4%(4/11)、47.4%(9/19)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 近期疗效两组比较 [例(%)]

2.2 两组患者的不良反应情况比较 TOMIRI组的腹泻发生率为53.5%(38/71)，高于TOMOX组的29.0%(11/38)；TOMIRI组的周围神经毒性为0，低于TOMOX组的39.5%(15/38)，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组的血小板和中性粒细胞减少、恶心呕吐、转氨酶升高、口腔黏膜炎发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 不良反应发生情况两组比较 [例(%)]

2.3 两组患者的PFS及OS比较 截至观察终点(2019年10月1日)，本组109例患者中73例死亡，36例存活；中位PFS为8.0(95%CI7.1～8.9)个月，中位OS为27.0(95%CI19.6～34.4)个月。TOMOX组的中位PFS为7.0(95%CI5.5～8.5)个月，与TOMIRI组的8.0(95%CI6.6～9.5)个月差异无统计学意义(P>0.05)，见图1；TOMOX组的中位OS为28.0(95%CI20.5～35.5)个月，与TOMIRI组的26.0(95%CI16.8～35.2)个月差异无统计学意义(P>0.05)，见图2。

图1 TOMOX组与TOMIRI组的PFS生存曲线

图2 TOMOX组与TOMIRI组的OS生存曲线

3 讨论

5-FU为基础的联合方案常用于晚期结直肠癌的一线治疗，5-FU是时间依赖性细胞毒药物，半衰期较短，需长时间持续静脉滴注，每2周重复1次；受限于给药方式，极易出现静脉炎进而影响方案的规范实施，且不良反应分布于全身。雷替曲塞的抗癌活性与5-FU类似，但不需要亚叶酸钙增效，具有不良反应轻、易耐受等优点；该药清除相半衰期为196 h，作用时间持久，仅需每3周重复1次，每次持续静脉给药15 min，临床使用方便，更易被患者接受。迄今为止，全球有29个国家和地区将雷替曲塞作为晚期结直肠癌化疗的优选药物[4]。

Cocconi等[7]开展了一项研究雷替曲塞与5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙(5-FU/LV)一线治疗晚期结直肠癌的大规模临床实验，发现雷替曲塞的客观缓解率为19.0%～19.3%，中位缓解期为4.2～4.7个月，中位OS为10.3～10.9个月，与5-FU/LV组比较差异无统计学意义，但雷替曲塞组的黏膜炎、恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制等不良反应较少，而且确定了雷替曲塞的安全剂量为3.0 mg/m2。王佳蕾等[8]研究216例复发转移的晚期结直肠癌患者，TOMOX对比FOLFOX，在初治病例中两者疗效相当，在复治病例中雷替曲塞组的近期疗效优于5-FU组，总的客观缓解率29.1%vs.17.0%，中位PFS 8.7个月vs.7.2个月，差异均无统计学意义；Liu等[9]回顾性分析6篇关于TOMOX与FOLFOX一线治疗晚期结直肠癌的相关文献，结果发现两种方案的OS无明显差异，但TOMOX可以显著提高晚期结直肠癌的疾病控制率，而且发生疾病进展的病例数少于FOLFOX组，且TOMOX的安全性优于FOLFOX。关于TOMIRI一线治疗晚期结直肠癌的研究显示，TOMIRI的客观缓解率为15.4%～46.0%，中位PFS为4.6～11.1个月，中位OS为11.9～15.6个月，但该方案所致3～4级不良反应发生率较高，用药过程当中应动态监测不良反应发生情况[1,10]。本研究结果显示，TOMOX、TOMIRI的客观缓解率及中位PFS与既往研究结果相似，但中位OS较既往研究结果显著延长，可能与大部分患者接受后续治疗有关。按原发灶位置进行分层分析发现，TOMIRI方案治疗左半结肠癌时，尽管PFS和OS差异无统计学意义，但缓解率高于右半结肠癌和直肠癌，差异有统计学意义。

TOMOX组与TOMIRI组的口腔黏膜炎、转氨酶升高、血小板和中性粒细胞减少、恶心呕吐发生率相似，差异无统计学意义。王佳蕾等[8]开展的RALOX研究表明，TOMOX所致恶心呕吐的发生率明显低于FOLFOX(40.2%vs.61.8%)；Liu等[9]行Meta分析结果显示，雷替曲塞组的口腔黏膜炎发生率明显低于氟尿嘧啶组；任铁刚等[11]研究TOMOX对比FOLFOX治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的效果，发现TOMOX组总的不良反应发生率显著低于FOLFOX组(27.5%vs.45.0%)；王晓元等[12]分析4篇TOMOX对比FOLFOX治疗晚期结直肠癌的文献报道，结果显示两种方案在骨髓抑制、神经毒性方面的不良反应差异无统计学意义，但是，TOMOX方案的恶心、呕吐发生率较低。综上，在胃肠道反应、骨髓抑制、口腔黏膜炎等不良反应方面，TOMOX方案显著优于FOLFOX方案。蒋沁娟等[13]指出，TOMIRI相较于FOLFORI方案，腹泻反应发生率显著降低，且能缓解癌灶引起的腹泻等症状，改善生活质量。TOMOX和TOMIRI两种方案均表现出一定的肝毒性，但该不良反应具有可逆性和自限性，患者无自觉不适症状，而且与肿瘤进展无相关性[4]。

TOMIRI与TOMOX两种方案的不良反应不同之处主要是腹泻及周围神经毒性。前者的腹泻发生率明显高于后者，Barni等[1]开展了一项TOMOX对比TOMIRI的Ⅱ期临床试验同样证实了这一点，甚至出现了腹泻相关死亡病例。尚昆等[10]报道，TOMIRI方案3～4级不良反应的发生率高达53.1%，主要表现为腹泻、转氨酶升高、中性粒细胞减少、恶心呕吐。本研究总的3～4级不良反应发生率为52.1%，与上述研究的结论相似，但基于两者不同的抗肿瘤机制和不良反应的病理生理学机制，可以通过降低剂量或治疗方式等来减轻药物的不良反应。TOMOX的周围神经毒性发生率高于TOMIRI，但与经典的FOLFOX发生率相仿，主要是因为奥沙利铂诱导的周围感觉神经异常通常不会受运动神经和自主神经影响[14]。

综上所述，对于晚期结直肠癌的一线化疗，TOMOX或TOMIRI方案的近期疗效不劣于经典的FOLFOX或FOLFIRI方案，尤其是TOMOX表现出更优的安全性。TOMIRI的3～4不良反应发生率相对较高，以腹泻为主，但有研究证实其发生率低于经典的FOLFIRI，提示其安全性较FOLFIRI更佳，而且该方案治疗左半结肠癌的客观缓解率高于右半结肠、直肠癌。总而言之，TOMOX或TOMIRI一线治疗晚期结直肠癌是行之有效的可选方案，未来临床应用中值得进一步探索研究。