皮肤屏障的中西医研究进展

李婧怡, 吴艳华

(1.暨南大学中医学院，广东 广州 510632；2.暨南大学医学院附属广州红十字会医院中医科，广东 广州 510220)

表皮屏障主要由角质层(stratum corneum，SC)组成，即角质细胞所组成的复层板层结构。这些角质细胞像砖块一样“堆砌”于细胞间的脂类中，而这些脂质，则被比喻为“灰浆”，二者共同构成了经典的“砖-墙”结构体系。在此体系中，还有角蛋白组成的角质化包膜以及作为其他连接结构。

1 皮肤屏障的现代医学研究进展

1.1 角质形成细胞

角质细胞是角质层的主要成分，是角质形成细胞(keratinocyte, KC)分化的最终状态。扁平状的角质形成细胞可随着皮肤表面起伏，防止细胞外基质的过度伸展以减少水分丢失，并可合成多种脂类与酶等物质，从而维持皮肤的渗透功能[1]。Wu等[2]研究发现，小鼠被敲除角质形成细胞中的Nrf2基因后，皮肤的纤维化加剧，这说明角质形成细胞中的Nrf2基因对皮肤的纤维化具有保护作用。然而，角质形成细胞如何在表皮屏障的形成和维持中协调其分化和脂质代谢仍然不是十分明晰[3]，有待进一步探究。

1.2 角质化包膜

角质化包膜(cornified envelope，CE)是一种主要由细胞角蛋白(keratin)和角蛋白中间丝相关蛋白(keratin intermediate filament associated protein，KIFAP)组成的蛋白-脂质聚合结构。细胞角蛋白主要负责维持角质形成细胞的结构稳定性和完整性，并使表皮细胞能够抵抗机械应力。在表皮受到创伤后，角质形成细胞会迅速诱导K16/17-K6的表达[4-6]，促进自身的迁移和增殖，但如果缺乏角蛋白则会导致细胞硬化减缓。Karsch等[7]发现角蛋白的缺失会使细胞间的连接丧失，伤口闭合效率低下。随着对角蛋白研究的不断深入，发现其对人体的意义不仅局限在应对直接的物理损伤，如Tommasi等[8]发现K10可以抑制水痘—带状疱疹病毒的增殖，Scheffschick等[9]研究则发现缺乏角蛋白会触发细胞因子、趋化因子等物质的表达，导致炎症反应。

丝聚蛋白是中间丝相关蛋白之一，它参与角质化包膜和透明角质颗粒的形成，并可分解生成大量的天然保湿因子，保持皮肤的水分和屏障功能，并促使角质形成细胞转变为角质细胞。Elias等[10]研究表明FLG基因被敲除后，角质层厚度降低，透明质颗粒变小，数量减少，而在Drislane等[11]研究中， FLG的缺失则限制了T细胞的扩张，加剧了特应性皮炎中的免疫失衡。兜甲蛋白(loricrin，LOR)也是十分重要的中间丝相关蛋白，它可以高度抵抗蛋白质水解，从而增强角质化包膜的屏障能力。以往认为LOR在UVB光保护中的作用并不能由其他角质包膜成分来补偿[12]。但Rice等[13]研究发现，LOR基因敲除的小鼠虽然会导致一些角蛋白等成分的结合减少，但会有其他蛋白进行补偿。因此，LOR的基因缺陷对于皮肤屏障的影响还有待进一步研究。

1.3 连接结构

桥粒(desmosomes，DSMs)作为角质层的连接结构之一，是一种连接中间丝和质膜的蛋白复合物，具有高度和低度两种粘附状态，可以在抵抗机械应力的同时不影响角质细胞的迁移，从而促进皮肤伤口的愈合，因此桥粒是一种动态结构。正因为如此，桥粒对于皮肤屏障的保护并不局限于维持角质细胞间的连接，还在于及时将凋亡的细胞从角质层中挤压出去，维护细胞的正常代谢。Thomas等[14]研究表明，当桥粒存在缺陷时，会使挤压过程受损，无法将凋亡的细胞正常排出。

紧密连接(tight junction，TJ)位于颗粒层，与桥粒一起负责封闭角质层的细胞间隙，TJ同样是一个高度动态的结构，但与桥粒不同的是，它不仅是个连接结构，还是具有离子和大小选择性的细胞旁通道，同时可以向细胞内部传递信号，在各种细胞过程中调节细胞的基因表达、增殖和分化，并在细胞应激反应中发挥作用[15]。Claudin-1是表皮TJ的主要成分，在Claudin-1基因敲除的小鼠中，会出现TJ功能障碍、角质层形成异常等现象。当Claudin-1完全丧失时，还会出现NISCH综合征[16]。

1.4 表皮脂质

表皮脂质分为两种，一种为细胞间脂质即结构性脂类(lipids)，其有利于某些小分子营养物质的吸收渗透,并结合、固定一部分水分子,防止表皮出现干燥缺水的现象；另一种为润泽脂质，又被称为皮脂膜(sebum membrane)，具有润滑皮肤、稳定皮肤屏障、抗感染等作用。

神经酰胺类化合物(ceramide，Cer)是结构性脂质的主要成分，含有大量的亲水性基团，可以促进表皮的水合作用，防止皮肤干燥脱屑。神经酰胺还可以调节树突状细胞的凋亡、成熟和抗原提呈能力，以及中性粒细胞的吞噬和迁移，介导病毒传入等[17]。局部应用神经酰胺为主的润肤剂可以防止特异性皮炎的发生[18]。但有研究表明，神经酰胺可以在感染后诱导促炎性细胞因子的下游信号产生传导，协调免疫细胞的激活，从而产生M-CSF等生存因子[17]。这在一定程度上加重了皮肤屏障的炎症破坏。据此，在皮肤疾病的临床治疗中，应注意神经酰胺在炎症方面的双向作用。

胆固醇(cholesterol，CHOL)是角质层主要的类固醇物质，同样属于结构性脂质，负责调节角质层细胞的聚合和剥离。胆固醇与皮肤屏障的通透性密切相关，当皮肤屏障遭到急性破坏后，胆固醇加速生成以修复皮肤屏障。此前有研究认为胆固醇含量与加速从皮肤失水中恢复有关，但Sochorová等[19]研究发现，无胆固醇和40%胆固醇之间的皮肤水分损失没有变化。因此，胆固醇含量对皮肤水分的影响还有待进一步详细研究。Sandoval等[20]在临床治疗中发现局部应用胆固醇与胆固醇合成抑制剂具有逆转儿童综合征的皮肤症状的潜力，同时可以抑制有毒代谢产物的积累。

游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)是结构性脂质中另一重要组分，它可以维持皮肤pH值，控制脂质膜的物理性质和稳定性[21]。此外，游离脂肪酸链的长度对于保护皮肤屏障方面具有重要的作用，在特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)患者中，游离脂肪酸链的长度缩短使得皮肤渗透性增加[22]。

角鲨烯是润泽脂质的标志性成分，它可以保护机体的皮脂，抵御紫外线引起的过氧化反应，并通过增强抗原呈递和炎症反应来抑制微生物的生长繁殖。

1.5 皮肤屏障与皮肤病

在临床中有许多皮肤病都与皮肤屏障功能异常有关。银屑病作为临床常见皮肤疾病，其病理表现通常是表皮角化过度伴有角化不全，且角质细胞还会分泌多种炎症因子，例如近年研究发现，在银屑病的炎症微环境下，角质形成细胞会高度表达成纤维细胞生长诱导因子14，进而促进细胞增殖及相关炎症反应[23]。神经酰胺作为皮肤重要的脂质成分，当其传输过程受阻，会造成角质化包膜形成障碍，导致鱼鳞病的发生[24]。有些表皮结构还会和疾病形成恶性循环，如AD的病理学表现为皮肤屏障遭到破坏，诱导趋化因子增加[25]，造成 TJ 渗漏，而皮炎可能通过 TJ 渗漏进一步损害角质层屏障，形成AD的慢性炎症[26-27]。

2 皮肤屏障的中医研究进展

中医学里并没有皮肤屏障一词，但有腠理、皮毛等说法，这些概念与现代医学中的皮肤屏障有相似之处。《医学衷中参西录》中说: “人之营卫皆在太阳部位，卫主皮毛，皮毛之内有白膜一层名为腠理”。在皮肤疾病的临床诊疗中，皮肤的疾患往往不是孤立存在的，而是与内在的机体功能相关。

2.1 皮肤屏障与五脏

2.1.1 皮肤屏障与肺 《素问·五脏生成论篇》：“肺之合皮也，其荣毛也。”肺主一身之气，在体合皮，其华在毛。皮毛在人体起到防御外邪、调整代谢、维持体温等功能，而这些正契合了皮肤屏障的生理功能。皮肤屏障功能的正常发挥，其基础在于肺。肺脏功能直接影响着皮肤屏障功能。肺主宣发卫气，卫气宣发充分，可抵御外邪侵袭；且能温煦筋脉肌肉，使其能正常发挥屏障功能。肺气还能宣发津液气血等物质于皮肤以润泽之，使皮毛获得濡养、滋润及抵御外邪的能力[28]。正如《灵枢·本脏》云:“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖者也……卫气和则分肉解利，皮肤调柔，腠理致密矣”，指卫气有温养肌肉，使之滑润，通利无滞；充养皮肤腠理使之柔润有光泽，腠理致密；主司腠理玄府开合使汗液排泄有制[29]。若肺的宣发肃降功能失常，卫气无以为出，无法护卫机体，皮肤易发生风团，瘙痒；水精无法布散于皮毛肌表，皮肤屏障功能被削弱，出现皮肤干燥、脱屑。

2.1.2 皮肤屏障与脾 脾主运化，主肌肉四肢。脾为后天之本，气血生化之源，皮肤屏障功能的正常发挥要仰仗脾胃所化生的水谷精微，故脾是皮肤屏障发挥正常功能的物质基础。脾升胃降，升清降浊，如此循环，营养全身，熏蒸皮毛。脾脏将水谷中的精微物质上输于肺，布散周身，同时化生气血津液，内养脏腑，外荣肌肤。若脾失健运，水湿内停，湿郁化热，外泛肌肤，则发为水疱、湿疹等疾患；脾胃功能紊乱，气血化生乏源，皮肤则容易出现晦暗干燥，角化和萎缩；又因为脾开窍于口，脾胃湿气外泛口角，则发为口周皮炎、唇炎等疾病。目前临床上已经运用中药通过加强脾胃功能来改善皮肤屏障，如赵绍斌等[30]用参苓白术散加减治疗脾虚湿盛型湿疹92例，发现可有效地改善患者皮肤瘙痒、红斑、丘疹等症状。

2.1.3 皮肤屏障与心 “诸痛疮疡皆属于心”，心主血脉，为五脏六腑之大主，任何脏腑的病变都与心有关，心是皮肤屏障正常发挥功能的内在动力。脾主升清，输送水谷精微贯注于心，心化赤为血，充盈血脉，滋养脏腑，濡养肌肤，气血津液充足，皮肤屏障的分泌与增殖活动以及细胞间连接才能正常。心属火，火性炎上，若心火炽盛，随气血外发肌肤，角质细胞发生肿胀变形，细胞间连接被破坏，则发为疮疡、脓疱。心火上炎，熏蒸面部，则出现面赤、口舌生疮等症状。通过清心降火、滋阴补肾可以治疗面部的火热性疾病。肖巍[31]用以导赤散为基础的消风导赤散联合医学护肤品治疗儿童特应性皮炎，结果发现治疗组临床疗效较对照组更佳(P<0.05)，且复发率更低。

2.1.4 皮肤屏障与肝 肝主藏血，主疏泄，喜调达而恶抑郁。肝可疏泄胆汁协助脾胃运化，辅助脾胃升降，运化精微；肝还可藏血以辅助脾脏统血之权，使血液不泛于肌肤之间，进一步保护皮肤屏障功能。因此，肝脏是调节皮肤屏障功能的枢纽。肝脏与肺构成升降枢机，影响着表皮黑色素的转运，肝脏气机条达，与肺脏升降相应，黑色素就可在皮肤中正常转运和代谢；若肝气郁滞，肝失疏泄，枢机不利，黑色素的合成和代谢失常，堆积于表皮，造成色素沉着性疾病，如黄褐斑等。肝失疏泄，影响脾胃运化，脾胃化生气血乏力，不能滋养体肤，皮肤屏障功能则会降低；肝无以藏血，肝阴亏虚，肝风内动，造成皮肤干燥、脱屑等症状。陈军等[32]利用不同浓度的小柴胡汤对培养的细胞进行处理，发现与正常组比较，随着浓度的增加，小柴胡汤水煎液能够明显下调细胞TYR、TRP-1、TRP-2 mRNA 的表达(P<0.05)，从而抑制黑色素的生成。

2.1.5 皮肤屏障与肾 肾主封藏，为先天之本，也为一身阴阳之根本，肾之阳气温煦全身，温暖脾土以化水谷，蒸化水液以助肺之肃降；肾之阴精濡润脏腑，上制心火，滋养心阴，充养血脉；下养肝血，制约肝阳，防止肝气上逆。肾的生理功能是皮肤屏障功能得以形成的本源。由于肾为先天之本，故许多先天性皮肤疾病多与肾脏关系密切，肾之阴阳失衡，可引发红斑狼疮、肌痹等多种疾病；肾之精血不足，皮肤失于滋养，可发生皮肤屏障功能的异常，造成毛发病变和色素异常性皮肤疾病。利用中药补肾益精可治疗相关的疾病。郭健欣等[33]以去卵巢的大鼠作为实验对象探究左归丸对其老化的影响机制，结果发现左归丸组皮肤组织细胞外基质中的水含量增多(P<0.05)，皮肤组织中的透明质酸浓度、HABP1蛋白和COL1蛋白表达上调，说明左归丸可以保护去卵巢大鼠的皮肤。

2.2 皮肤屏障与气血津液

气血是构成人体和维持人体生命活动的基本物质，气血环流全身，内走脏腑，外行肌肤，所以皮肤的功能与形态变化与气血有着直接的关系，其盛衰与否以及运行是否正常是皮肤屏障重要的影响因素。气行肌表，维持皮肤屏障的功能，保证角质细胞的正常代谢和腺体的正常分泌；血的濡养则可保证角质细胞的正常形态。气血虚弱，卫外不固，可引起荨麻疹；气滞血瘀，则容易造成皮肤的瘀斑及形成色素沉着。杨皓然等[34]通过观察六君子汤对皮肤功能障碍小鼠的影响，发现六君子汤可降低经皮水分丢失量并升高神经酰胺的含量。王丽芬等[35]用健脾养血祛风汤治疗血虚风燥型特应性皮炎患者，治疗后患者 TEWL 水平明显降低，皮脂含量与角质层含水量明显升高，瘙痒程度VAS评分减轻。王建军等[36]利用血府逐瘀汤加减治疗日晒斑，发现治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)，主要症状改善优于对照组(P<0.05)。

津液是指人体内正常水液的总称，是组成人体和维持机体生命活动的基础物质，具有润泽和营养的作用。在现代医学中，皮肤同样具有储存水分的功能，其所含的水分可以维持角质层和机体内环境的稳定以及调节机体水液代谢，故津液不仅影响着皮肤屏障的功能，更是皮肤屏障的重要组成部分。若津液亏损，脏器和孔窍失于濡养，角质层的含水量下降，角质细胞缺乏弹性，临床上出现皮肤干燥脱屑、毛发枯槁等症状。若脏腑失调，水液停聚，角质细胞过度水合，外界的刺激物则易穿透表皮，造成过敏，临床上常出现湿疹等疾病。中医可通过祛风润燥、利水除湿等方法进行治疗。余登敏等[37]利用加味玉女煎治疗血热风燥型面部脂溢性皮炎，结果发现治疗组总有效率为 97.06%，高于对照组的87．10%。王怡冰等[38]用加味除湿胃苓汤治疗慢性荨麻疹，结果显示：治疗组有效率为91.43%，高于对照组的68.57%。

3 结语

现代医学对于皮肤屏障的研究不断深入，从更微观、更全面的角度进一步发现角质层各组分的生理功能。中医中虽无皮肤屏障这一概念，但中医的整体观念在皮肤病的治疗中是重要的指导原则，皮肤与人体的脏腑及气血津液等都有密切的联系。通过进一步了解皮肤屏障功能，并发挥中医药的独特优势，对于皮肤病的临床诊疗具有重要意义，也为以后的研究提供了新的视角和方向。