基于聚类和关联分析名老中医治疗阴黄与阳黄的用药规律

马子华，张润顺，白宇宁，张林力，汪丹丹

（1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

黄疸以目黄、身黄、小便黄为主症，其中目睛黄染是其主要的特点。在现代医学中黄疸主要见于病毒性乙型肝炎、肝硬化、胆石症等，又常见于溶血性黄疸、阻塞性黄疸等多种肝胆系统疾病。我国江西省2012—2018 年急性乙肝的病例达1 万余例，且多以青壮年男性、农民妇女为主［1］。黄疸患者往往伴随严重的消化道出血、腹水、上腹部剧烈疼痛等严重症状，甚者出现了肝功能衰竭，这些并发症严重危害到了人们的生命和身体健康。所以缓解患者的症状，减轻痛苦，提高黄疸疾病患者的生活质量和延长患者存活的时间，是现代中医药治疗黄疸病的主要方法和目标。

中医认为病黄疸者主因禀赋不足、湿热时邪、房事劳倦、饮食不节、嗜酒，遂使湿邪困遏脾胃，阻于肝胆，疏泄失常，胆汁泛溢，或是因为肝血败不华于色所致。西医医学观点一般认为，这主要是由于人体血中胆红素水平浓度的明显增高，导致此时人体面部巩膜、黏膜、皮肤及其内部体液结缔组织黏膜发生黄染的一种正常生理现象。本研究主要是针对古今黄疸典型医案的浅度总结，以阴黄和阳黄为主，利用数据挖掘常用的统计软件，通过高频、聚类及关联分析的方法，提炼出治疗黄疸的用药规律。

1 资料与方法

1.1数据来源 《重订古今名医临证金鉴·黄疸卷》（单书健编著，中国医药科技出版社2017 出版）、《黄疸医案专辑》（盛增秀、高晶晶编著，人民卫生出版社2017出版）治疗黄疸病的阴黄和阳黄处方。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：治疗对象确诊为黄疸（明确诊断阴黄或阳黄，其中湿重于热、热重于湿、胆腑郁热、疫毒炽盛证等属于阳黄，脾虚湿滞、寒湿阻滞证等属于阴黄）［2］；病例完整、效果确切的治疗黄疸的内服方药；初诊方与复诊方一致者，仅取1首。

排除标准：未明确诊断为黄疸；记录不完整或治疗药物为外用药；临床疗效不显著或无效。

1.3数据处理 依据中国中医药出版社“十三五”规划教材第10 版《中药学》，将处方中的中药名称进行规范化处理，如“大云”规范为“肉苁蓉”，“生箭芪”规范为“黄芪”，“茅术”规范为“苍术”，“潞党参”规范为“党参”，“元参”改为“玄参”，“生白芍”“芍药”规范为“白芍”等，并按照《中药学》对药物进行分类总结。

将收录处方中单味药物依次录入Excel 2019，建立相应数据库。对药物进行频次分析。采用SPSS Statistics 25.0 统计软件对常用药物进行聚类分析，用Pearson Correlation 相关系数分类，以树状图形式显示聚类分析结果。将数据库导入SPSS Modeler 18.0数据挖掘软件，用Apriori算法建模，归纳药物的频繁项集，并分析其关联规则。

2 结 果

2.1高频药物分析 本研究纳入了76 名古今名老中医治疗黄疸的医案，收集到166 首经典处方，使用中药1 584 频次，其中阴黄59 首处方、149 味中药、使用中药567 频次；阳黄107 首处方、193 味中药、使用中药1 017频次。收集的处方和药物来自李东垣、缪希雍、吴鞠通、叶天士、尤在泾、马培之、贺季衡、李培生、李可、沈炎南、周仲瑛、李济仁等古今名老中医治疗黄疸有效的医案。统计使用频次>10 次的药物，治疗阴黄和阳黄的药物分别见表1 和表2。治疗阴黄和阳黄的高频共用药物有12味。

表1 59首治疗阴黄处方中高频药物分布 （>10次）

表2 107首治疗阳黄处方中高频药物分布（>10次）

2.2高频药物聚类分析 将使用频次>10 次的药物，进行聚类分析，当阴黄和阳黄药物分别聚为4 类时，各类药物达到相对稳定的状态，故均得到4 组多味药物聚类组合。治疗阴黄病：干姜，附子，肉桂；泽泻，猪苓，茯苓，茵陈；白术，陈皮，苍术，厚朴，薏苡仁，砂仁；白芍，桂枝，甘草。阳黄病：木香，砂仁，当归，厚朴，苍术，茯苓，白术；泽泻，猪苓，陈皮，薏苡仁；黄柏，枳壳，郁金，栀子，茵陈，大黄；白芍，柴胡，甘草。聚类分析树状图见图1和图2。

图1 59首治疗阴黄处方中高频药物聚类分析树状图（>10次）

图2 107首治疗阳黄处方中高频药物聚类分析树状图（>10次）

2.3关联规则分析 通过对查询到的166首治疗黄疸的方剂，进行频繁项集的分析，其中治疗阴黄、阳黄药物的最小支持度分别为0.30 和0.21，最小置信度分别为0.70 和0.65（支持度反映规则的普遍程度，置信度表示规则的可靠性，其中筛选时保留置信度比率，以考虑规则分布不均匀的情况），得出结果，如表3 和表4。经关联规则数据挖掘分析、网络化展示，能够非常直观地分辨出各个中药的关联程度强弱，强链接（粗链条）表示药物之间关联程度较强，反之关联程度弱，结果见图3和图4。

表3 阴黄方剂常用药对关联分析-Apriori模型结果

图3 阴黄高频药物的依赖程度关系网络图

表4 阳黄方剂常用药对关联分析-Apriori模型结果

图4 阳黄高频药物的依赖程度关系网络图

3 讨 论

药物使用频率分析结果表明，同时治疗阴黄和阴黄的基础药物有：茯苓，白术，甘草，茵陈，陈皮，薏苡仁，泽泻，苍术，猪苓，白芍，厚朴，砂仁；阴黄者，多因脾胃虚弱，脾肾阳虚，中阳不足，湿从中下焦寒化而致病，药物常以茯苓健脾化湿，辅以白术、苍术等补脾理气，渗湿利水，兼用温里药温中祛寒，则正盛寒湿得去也，常用干姜、附子、桂枝、肉桂等辛温驱寒之品；阳黄者，多因湿热郁毒，或肝郁化热，出现水湿内生，腑气不通，胆液淤积，排泄无路，溢出外肤所致，药物常用茵陈蒿汤清除湿热，辅以利水渗湿和化湿药祛湿，助以大黄等苦寒清热，柴胡枳壳理气疏肝，使湿热从膀胱所化，气机通畅，气化则能出矣，常加栀子、大黄、黄柏、柴胡、郁金、枳壳苦凉降泻之药，或用当归、木香理气活血。

从聚类分析的结果分别得到治疗阴黄、阳黄的4组药物聚类组合。针对阴黄病：干姜、附子、肉桂，为四逆汤加减的聚类方组，附子补肾阳，助化气行水，干姜温运脾阳，助运化水湿，加以肉桂，增强温里助阳，三味合用驱逐寒湿之效倍增；泽泻、猪苓、茯苓、茵陈，为四苓散加减的聚类方组，方中茯苓健脾化湿，泽泻、猪苓助通泻小便，使湿邪从下焦得化，合茵陈退黄除湿；白术、陈皮、苍术、厚朴、薏苡仁、砂仁，为平胃散加减的聚类方组，白术合陈皮、苍术运脾和胃，脾运有权则湿邪得化，薏苡仁开胃化湿，顾护正气，伍厚朴合砂仁燥湿行气，共达健脾利水，调畅气机之功；白芍、桂枝、甘草聚类方组，桂枝温阳化气，且有辛温发散利水的作用，白芍合甘草以解毒，补中益气而祛邪不伤正，使“脾强则有制湿之能”［3］。针对阳黄病：木香、砂仁、当归、厚朴、苍术、茯苓、白术聚类方组，诸药并用以行气活血、实脾利水为主，木香合砂仁醒脾理气以化湿，加以厚朴、苍术行气除满、淡渗利水，当归补血活血化瘀，血行则气行，气行则水运得通，伍以白术、茯苓健脾利湿；泽泻、猪苓、陈皮、薏苡仁聚类方组，方以猪苓配泽泻清热除烦，通利小便，泻热于下焦，陈皮、薏苡仁理气健脾防泻下太过，相互制约；黄柏、枳壳、郁金、栀子、茵陈、大黄，为栀子柏皮汤合茵陈蒿汤加减的聚类组合，郁金清心凉血，配栀子增强清热除烦，利三焦湿热，栀子伍茵陈之苦寒降泄共使阳黄之湿热从小便而去，大黄使湿热瘀滞从大便而去，黄柏寒燥沉降，善于清下焦之热，使二便泻热通畅，枳壳宽中行气，助诸药并达药所；白芍、柴胡、甘草聚类方组，柴胡疏散少阳之邪，行肝胆郁滞之气，伍白芍柔肝缓急，增强白芍去水气以利膀胱之功效。

张景岳认为阴黄多属于气不生血：“脾不化血，故脾土之色自见于外。”根据阴黄多以七情所郁、劳倦伤气，因致脾胃虚寒，中气内伤所致色败的病机特点，陈皮伍白术补脾建中益气，使气能生血逐黄，发挥健脾的基本功效，治困倦发呆、纳呆少食；因饮食寒凉过甚致寒水侮土者，配以白术和辛热干姜温脾祛寒；盖诸多药对不离茵陈，“茵陈主黄疸利水”，配温热药则温益脾肾、驱逐寒湿，则四肢渐暖，面有血色，身目黄退。如尤在泾羽翼于《金匮》，在《金匮翼》中用茵陈橘皮汤、茵陈理中汤，二方的病因病机虽一致，但与总结出的核心药对有所不同，泽泻配茯苓，泽泻性虽寒凉，伍茯苓可增效健脾祛湿之用，利水渗湿，治四肢乏力沉重、大便不实；在临床中应针对脾气虚弱、脾虚寒湿、脾肾两虚等证候特点，可较为全面的进行用药加减，湿邪更甚者，酌辅薏苡仁等祛湿药，另外应从患者的虚寒程度判断附子、干姜大热之品的用药比例和剂量，提高用药安全性和高效性。

阳黄主要以湿邪化热生黄为主，多由湿热气候、过食酒肉等因素致湿热黄疸，根据阳黄治疗在于衡量湿与热孰轻孰重的用药特点，厚朴伍茵陈有清热化浊、理气消疸的功效，治疗腹满烦胀；泽泻配茯苓可泻火存阴而补阴之不足；栀子配茵陈直达利胆退黄之效；白术和茯苓治疗心脾两虚，心烦失眠，水肿腹胀的黄疸，这些药对与古方茵陈大黄汤和仲景茵陈蒿汤等阳黄证方剂是一致的，通过统计得出的核心药对为黄柏配茵陈，诸湿热阳黄证皆用，能够使脾胃肝胆湿热之邪从上下分消，则中气通畅，湿化则热除，热解则湿散，与病机相扣，诸药随核心药对进行证候和用量加减，则药效必达。

频繁项集分析结果显示，两位药物中出现频数最高的药对配伍有治疗阴黄的茵陈-茯苓，茵陈清利中焦脏腑湿热，茯苓健脾利湿，两者的常用配伍体现了阴黄脾虚湿滞的病因特点；治疗阳黄的桅子-茵陈，桅子苦寒，可清热燥湿，茵陈清热利胆，二者配伍是清热除湿退黄之意，与阳黄的治则治法相应。关联规则网络图分析结果显示，在治疗阴黄的药物中，发现茯苓、陈皮和白术三个药物的关联程度要明显强于其他药物的关联，符合阴黄健脾化湿行气的首要治则；在治疗阳黄的药物中，茵陈、木香和栀子的关联程度较强，以除湿清热、健脾退黄为主，共疏肝胆和三焦之气。总结出黄疸的基本治则为以化湿行气为主、健脾固本为辅。

通过对数据挖掘的结果进行总结与归纳，可以发现治疗阴黄的核心药物有附子、茯苓、白术、甘草、茵陈、陈皮、干姜、薏苡仁、泽泻；治疗阳黄的核心药物有厚朴、泽泻、黄柏、甘草、大黄、茯苓、栀子、茵陈、白术。治疗黄疸的其他用药规律，如伴见厌倦饮食，脘腹痞满，有谷疸状者，可用麦芽、鸡内金、枳实等消积化食；若血瘀证甚者，加用当归、赤芍、延胡索、牡丹皮、川芎和桃仁等活血化瘀，疏通郁滞之气；脾肾阳虚，易畏寒怕冷者，加吴茱萸、补骨脂和菟丝子等壮益脾肾阳气；若腹水者，佐大腹皮、紫苏、枳壳等行气宽中。本研究结果望为中医临床治疗黄疸提供可靠的参考依据，进一步研究应从证候或中药剂量出发。