五酯滴丸结合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床效果

胡江玲 许 飞 姜曼蕾 罗嘉裕

江西省赣州市第五人民医院肝病科，江西赣州 341000

全球约65万人死于乙肝病毒（HBV）感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌，HBV感染有全球性的影响，且慢性乙型肝炎（CHB）患者部分无明显症状，常被忽视，一旦形成，彻底消除的困难较大，因而需及早诊断，从而快速控制病情[1]。CHB 的传播途径较广，包括体液、母婴、性接触、医源性传播，因而需注意防治，避免感染源，降低感染率。目前，治疗CHB 需最大限度的长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死和肝纤维化，从而延长存活时间[2]。恩替卡韦是目前抗病毒首选药物，对HBV 聚酶具有抑制作用；五酯滴丸主要用于慢性乙型肝炎等病症。关于两药合用的效果目前研究相对较少，基于此，本研究旨在观察五酯滴丸结合恩替卡韦治疗CHB 的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年12月～2019年12月江西省赣州市第五人民医院收治的80例CHB 患者为研究对象，采用随机数字表法分为两组，每组各40例。对照组中，男21例，女19例；年龄23～62岁，平均（44.36±5.36）岁；病程1～10年，平均（4.36±1.03）年；体重指数（BMI）22.25～28.63 kg/m2，平均（25.02±1.20）kg/m2。研究组中，男20例，女20例；年龄22～60岁，平均（44.33±5.74）岁；病程1～9年，平均（4.34±1.01）年；BMI 22.28～28.65 kg/m2，平均（25.03±1.22）kg/m2。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可对比性。患者及家属均自愿签署知情同意书。本研究经江西省赣州市第五人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①西医诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南》中相关标准[3]；②中医参照《中药新药临床研究指导原则》中相关标准[4]，为肝郁脾虚证，主症为胁胀脘闷疼痛、纳呆、抑郁等，次症为溏泻，苔白，脉沉弦；③患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）为阳性；④病程＞6个月。排除标准：①伴有自身免疫性疾病者；②伴有肝硬化、恶性肿瘤者；③入组前使用过核苷类似物或干扰素治疗者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 饮食以清淡为主，忌烟酒；适当休息；采用非特异性护肝药，如谷胱甘肽、维生素等护肝；冬虫夏草等抗纤维化。采用0.5 mg 恩替卡韦（湖南千金协力药业有限公司，生产批号20150102）口服治疗，1次/d；皮下注射聚180 μg 乙二醇干扰素α-2a[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，生产批号20150101，规格：每支180 μg/0.5 mL），1次/周。

1.3.2 研究组 在对照组的基础上加用五酯滴丸治疗，口服五酯滴丸（成都润华堂制药有限公司，国药准字Z20090871，生产批号20150103），50丸/次，3次/d。两组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标及评价标准

①临床疗效：根据实验室检查评定。显效即完全答应，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平恢复正常，HBV DAN为阴性，乙型肝炎e 抗原（HBeAg）阴转或伴有抗-HBs 阳转，肝组织学轻微或无病变；有效即部分答应，即HBV DAN 水平降低，但HBeAg为阳性或ALT 未恢复正常；无效即无答应：未满足以上两个条件。总有效=显效+有效。②中医症候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[4]，统计治疗前、治疗3个月后，两组的中医症候积分，包括胁肋胀痛、食后胃脘满闷、倦怠乏力、食少纳呆等主要症状（每项0～6分）及口淡乏味、嗳气、乳房胀痛或包块、便溏不爽等次要症状（每项0～3分），分值越高，症状越严重。总分为各项分相加之和。③肝功能：治疗前、治疗3个月后，采用自动生化分析仪检测肝功能，包括丙氨酸转氨酶(ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等指标。④不良反应：统计患者的不良反应情况，包括发热、消化道反应等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较

研究组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组临床疗效的比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后中医症候积分的比较

治疗前，两组的主症总分、次症总分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组的主症总分、次症总分均低于对照组，且两组治疗后的主症总分、次症总分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组治疗前后中医症候积分的比较（分，±s）

表2 两组治疗前后中医症候积分的比较（分，±s）

组别 主症总分次症总分对照组（n=40）治疗前治疗后t值P值研究组（n=40）治疗前治疗后t值P值15.36±2.94 9.15±1.87 11.272 0.000 8.71±1.41 4.92±1.02 13.774 0.000 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值15.39±2.97 6.38±1.65 16.772 0.000 0.045 0.964 7.025 0.000 8.67±1.39 3.43±1.01 19.288 0.000 0.128 0.899 6.124 0.000

2.3 两组治疗前后肝功能的比较

治疗前，两组的ALT、AST、GGT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组的ALT、AST、GGT水平均低于对照组，且两组治疗后的ALT、AST、GGT水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组治疗前后肝功能的比较（U/L，±s）

表3 两组治疗前后肝功能的比较（U/L，±s）

组别 ALT AST GGT对照组（n=40）治疗前治疗后t值P值研究组（n=40）治疗前治疗后t值P值266.23±10.12 58.36±6.31 110.237 0.000 221.36±8.63 50.31±5.41 91.981 0.000 172.34±11.21 69.32±4.79 53.448 0.000 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值268.03±10.14 42.01±5.47 124.072 0.000 0.795 0.429 12.383 0.000 219.63±8.42 39.75±5.24 99.345 0.000 0.908 0.367 8.868 0.000 168.63±11.19 48.72±4.55 55.285 0.000 1.481 0.143 19.721 0.000

2.4 两组不良反应总发生率的比较

两组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

CHB 全球已超过25亿感染HBV，其中10%～30%患者可进展为肝硬化，其中1%～5%患者在20年后可发展为原发性肝细胞癌。HBV 较难消除，且病毒耐药变异治疗难度较大，治疗CHB 的最终目标是持续抑制剂消除HBV，改善和组织肝脏炎症、坏死的纤维化病变进展，而改善生活质量和提高生存率。因而临床治疗时需持久抑制HBV 复制，可通过抗病毒、免疫调节等达到目的。恩替卡韦是一种能有效抑制HBV 复制的鸟嘌呤核苷类似物，是目前治疗乙肝的一线用药，在细胞内磷酸化为恩替卡韦三磷酸，其作用靶点是HBV-DNA 聚合酶和反转录酶，通过抑制该酶，可有效抑制前基因组RNA 逆转录复制HBV-DNA 负链，而抑制正链的合成，有效阻断HBV-DNA 的合成和延伸，达到阻断HBV 复制的目的[5-6]。而聚乙二醇干扰素α-2a 具有较强的抗病毒作用，可直接激活免疫细胞并间接抑制HBV-DNA 的复制过程，两药联合可最大程度的抑制HBV，从而缓解炎症[7-8]。恩替卡韦是一种有效地、可选择性抑制HBV 复制的药物，比其他核苷类似物更有效，且主要通过肾脏清除，与阿德福韦、替诺福韦等药物服用无药物相互作用，但用药时需严密监测不良反应情况，并及时作出处理。

中医认为CHB 主要由于湿热疫毒内侵，邪伏血分，以致正气亏损，而气血失调，从而形成肝肾阴虚、瘀血阻络等症候，若久治不愈，可导致肝脾肾三脏及血阴阳俱虚，其中湿热毒邪是CHB 根本病因，肝气郁结是基本病因。其中肝郁脾虚证是常见症型，由于“五脏之伤，穷必及肾，轻伤肾气，重伤肾阳”，肾气是人生命之本，正气之源，是免疫功能的集中体现，因而临床治疗时需以活血凉血解毒、益气养阴补肾，调节阴阳为主要治疗原则[9-10]。五酯滴丸为中药制剂，是木脂素衍生物，主要成分为五味子甲素，是五味子的提取物，而五味子性味：酸、甘，温，归肺、心、肾经，对人体五脏发挥平衡作用，具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心之效[11-12]。现代药理学发现，五味子具有消炎的作用，可激活合成代谢过程以促进肝细胞修复，同时可增强脱氧核糖氨酸（DNA）合成物的活性，再生肝细胞，加速机体修复，可增加机体的防御能力，而改善患者临床症状[13-14]。此外，五酯滴丸有显著肝细胞损伤拮抗作用，可通过增加肝细胞中游离型核糖体蛋白和rRNA来加强细胞的结构和功能，增强肝细胞对病毒的抵抗作用及对损伤的修复能力。本研究结果显示，研究组的临床总有效率高于对照组（P<0.05），提示五酯滴丸结合恩替卡韦、干扰素治疗CHB 疗效显著，优于恩替卡韦结合干扰素治疗。且本研究中研究组治疗后的主症积分、次症积分均低于对照组（P<0.05），提示两药联合治疗可改善临床症状，促进患者康复。本研究结果显示，治疗后研究组的ALT、AST、GGT水平均低于对照组（P<0.05），提示五酯滴丸结合恩替卡韦、干扰素治疗CHB可改善患者肝功能。ALT、AST、GGT是诊断慢性肝炎标志物，在血清含量较低，当病变使细胞膜通透性增高或细胞破坏时，含量升高，可评估疾病的预后[15]。此外，两组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示两药联合使用不会增加药物的副作用。

综上所述，CHB 采用五酯滴丸结合恩替卡韦治疗效果显著，可改善临床症状及肝功能，且安全性较高，值得临床推广应用。