肥胖人群消化道黏膜损伤机制的研究进展

徐晨皓, 刘 昕

(1. 扬州大学 医学院, 江苏 扬州, 225009;2. 江苏省苏北人民医院/扬州大学附属苏北医院 麻醉科, 江苏 扬州, 225000;3. 徐州医科大学临床医学院, 江苏 徐州, 221018)

肥胖作为一种慢性代谢性疾病，已于1948年被世界卫生组织列入疾病名单。随着居民生活水平的提高，中国肥胖和超重居民的数量明显上升，已跃居世界第一[1]。肥胖会引起呼吸困难、行动不便等进而影响患者的正常生活，且其常伴发肝肾疾病、胰岛素抵抗、心血管疾病等，甚至会对患者的生命健康产生严重威胁[2]。肥胖人群的消化道黏膜损伤问题已引起临床人员的重视，许多学者通过高脂肪造肥胖模型研究胃肠食管黏膜损伤，或通过对临床肥胖患者取样进行研究，发现肥胖人群的胃肠道相关疾病以发生于黏膜上居多。肥胖人群消化道黏膜损伤的发生与进展，不仅严重影响其日常生活质量，而且可造成胃癌等严重疾病高发[3]。现将肥胖人群消化道黏膜损伤发病机制的研究进展综述如下，以期为临床实践提供一定的参考依据。

1 肥胖引起的胃食管反流(GERD)导致食管黏膜损伤

GERD是临床常见的一种消化道系统疾病，即胃内容物向喉部或口腔方向不费力地流动[4], 最常见的症状为烧心、反流[5]。研究[6]表明，体质量指数(BMI)偏高者和肥胖者患GERD的概率明显上升，肥胖是GERD的独立危险因素。肥胖可通过影响胃食管动力或基因表达引起GERD[7]。买买提·依斯热依力等[8]通过构建肥胖模型发现，肥胖引起的GERD会使胃食管交界处周围出现严重的脂肪堆砌，且食管及胃组织上皮细胞增厚、黏膜层各类炎症细胞浸润和食管黏膜出现糜烂。GERD的不同反流物也会对黏膜造成不同程度的损害: 若胃液反流，其中的胃蛋白酶和胃酸共同作用于抗酸屏障较弱的食管黏膜，可使之糜烂，甚至溃疡[9]; 胆汁酸和胰蛋白酶则可引起食管黏膜电位差和通透性变化，破坏食管上皮屏障[10]。此外，GERD形成的活性氧和炎症因子也会直接或间接地损伤食管黏膜[11]。

2 肥胖引起的高血糖导致肠道黏膜损伤

高血糖是指血糖水平高于正常范围。正常情况下，血糖是由人体内分泌系统维持平衡，若因为不当饮食或遗传因素使得内分泌系统紊乱，就会导致血糖水平的不正常波动。一项于2000—2018年开展的针对280万英国成年人的研究[12]显示, BMI为30～35 kg/m2者患2型糖尿病(T2DM)的风险增大5倍, BMI为40～45 kg/m2者患T2DM的风险增大12倍。肥胖人群发生高血糖的概率远高于体质量正常人群，不仅是因为肥胖者自身的饮食习惯可导致血糖上升，也因为肥胖本身就是糖尿病发病的独立危险因素[13]。肥胖患者体脂大量堆积，过量的胆固醇以低密度脂蛋白(LDL)的形式转运至全身各个组织及细胞，包括胰岛β细胞，长年累月可导致胰岛β细胞的进行性脱分化，肌肉和其他组织对葡萄糖的利用率降低，若迟迟得不到缓减就会发展成糖耐量异常[14]。肥胖引起的高血糖问题，是消化道黏膜损伤的重要原因。

美国学者THAISS C A等[15]对肥胖患者的高血糖与肠道黏膜细菌易感性的相关性进行分析。其观察了肥胖小鼠的生理切片，检测肠道黏膜屏障的一些生理指数，发现肥胖与肠道屏障功能障碍以及肠道感染有关。进一步进行数据统计与控制变量发现，单纯的肥胖不足以解释肠道的易感染特征。联想到肥胖可导致血糖水平升高，于是建立肥胖诱导的高血糖模型，最终证明肥胖引起的高血糖是导致肠道黏膜屏障损伤的重要原因。分析其机制，可能是葡萄糖代谢紊乱，以及葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)葡萄糖氨基酸转运体出现异常，使得肠道上皮细胞功能障碍，导致肠道易受感染，发生黏膜屏障功能障碍。

3 肥胖加重幽门螺杆菌(Hp)感染导致的消化道黏膜损伤

Hp是一种能在人体胃部定植的革兰氏阴性杆菌，据相关研究[16]统计，如今感染Hp的患者占全球人口的一半。早在20世纪末，胃部Hp定植与消化性溃疡的相关性就引起了许多学者的关注。长期感染Hp会升高消化性溃疡的发生概率，加剧胃黏膜的炎症程度，甚至导致糜烂，并促进肠上皮化生的形成和发展[17]。Hp具有较高活力的尿素酶，水解尿素成氨，对胃黏膜有毒性作用。Hp的消化酶也可对胃黏膜的屏障功能造成损伤。Hp还会降低黏膜中氨基己糖和卵磷脂的含量，降低黏液的黏度[18]。

近年来，肥胖与Hp感染的关系日益受到关注。肥胖与Hp感染率的升高有一定的相关性。以色列的一个研究团队于2007—2014年收集20多万病例资料进行统计后发现，肥胖者感染Hp的概率高于体质量正常人群[19]。XU X L等[20]和ZHANG Y等[21]的临床研究及Meta分析证明，中国人群的肥胖与Hp感染同样有着十分密切的关系。万政策等[22]、杨玉梅等[23]和WU Q Q等[24]分别于武汉、成都和中国西南部地区开展流行病学调查，发现随着受检人群BMI和腰围的增加，其Hp感染率逐渐增高。万政策等[22]还指出, Hp感染和超重、肥胖的患病风险呈独立正相关，且在女性受检者中更为明显。另外CHEN L W等[25]发现，年龄小于50岁的受试者中，Hp感染显著增大了肥胖的发生危险。由此表明，肥胖和Hp感染具有相互促进作用，但其具体机制尚未阐明，推测可能与瘦素分泌的改变有关。

除流行病学调查证明了肥胖与Hp感染及胃黏膜损伤的相关性以外，相关基础研究也证明了这个结论。杨鑫[26]通过建立高脂肪的Hp感染模型，发现高脂饮食诱导的肥胖可以促进Hp感染后黏膜炎症的发生，其机制可能与肥胖和Hp共同触发信号转导及转录活化因子3(STAT3)的磷酸化产生的协同效应有关。

4 肥胖改变肠道微生物影响机体黏膜屏障

肠道是较为特殊的消化道，其中种类繁多、数量庞大的微生物群不仅在消化中起着作用，某些情况下也会通过表达黏蛋白酶及黏附因子、定居因子和侵入因子，分解肠道内的保护性黏液层，破坏上皮屏障[27]。肠道微生物的基因表达、进化、发育也与肥胖有着密不可分的关系[28]。

HAMILTON M K等[29]观察高脂喂养小鼠发现，小鼠肠道屏障出现病理性变化，细胞旁通透性和跨细胞流量都有所提高。进一步研究肠道微生物发现，高脂食物喂养的小鼠肠道上皮微生物的变化是动态、区域性的，且与其黏膜屏障的变化关系密切。其中，抗炎因子白细胞介素-10 (IL-10)的表达会随着小鼠的逐渐肥胖而逐渐下降。IL-10因子位于上皮细胞表面，可维持细胞之间的紧密连接，其减少会造成细胞旁通透性的增强，抑制黏膜屏障的功能。颤螺旋菌与BMI呈负相关，其下降与小肠黏膜通透性也密切相关，不过机制尚未明确。丁酸弧菌是拟杆菌目的一种，高脂食物会丰富其生长，拟杆菌目和大肠中跨细胞流量呈正相关，跨细胞是指大分子物质通过胞吞作用进入细胞，而跨细胞流量增加则会提高内毒素血症和炎症的发生概率[30]。阿克曼菌是一种黏蛋白沉降因子，能够恢复黏膜厚度，给予高脂食物喂养1周后，该菌种的数目就会下降，从而导致黏膜厚度减小。

5 肥胖与STAT3信号通路

信号转导及转录活化因子(STAT)是一种在肿瘤炎症和免疫中发挥双重作用的蛋白，其在炎症发生和促进慢性炎症发展为肿瘤中起着不可或缺的关键作用[31]。近年来，临床对于STAT3的研究增多，发现其能促进消化道肿瘤的发展。

脂肪组织中T细胞和巨噬细胞浸润增多，分泌更多的促炎因子和趋化因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-1β(IL-1β)、CC趋化因子配体2(CCL2)等，其中IL-6等细胞因子与受体结合后便可以激活STAT信号通路[32]。肥胖者体内的瘦素往往处于高表达状态，其主要由白色脂肪组织和正常胃黏膜组织分泌[33], 瘦素与其受体结合后也可以通过激活胃中瘦素-STAT3信号传导途径参与胃黏膜疾病的发生发展[34]。

6 不同类型肥胖人群与消化道黏膜损伤

年龄、性别、地区等因素的不同，会导致肥胖人群发生消化道黏膜损伤的危险性有所差异。首先，年轻的肥胖者胃肠道黏膜损伤的危险性较低，通常仅有些许恶心与呕吐，并无明显的胃肠道症状[35]。随着年龄的增长，肥胖者患病的风险会增大，医院接收的相关患者往往以中老年人居多[36-37], 老年人甚至可因为肥胖而增大晚发性克罗恩病的发生风险[38]。不同的消化道黏膜疾病中，男性与女性的患病风险也会有所不同。对于女性肥胖症患者而言, Hp感染[22]、高血糖[38]与肥胖的相关性相对较高，而男性肥胖者患消化道肿瘤的可能性高于女性且更易于向淋巴结转移，如肠道的腺癌和鳞状细胞癌[39]。不同地区居民由于饮食习惯的不同，患病的风险性也会有所不同，但其中的差异缺乏规律性。个体因素对肥胖人群消化道黏膜损伤影响的机制尚未完全明确，有待进一步深入研究。

7 展 望

肥胖人群的消化道黏膜损伤除上述重要机制以外，目前仍有一些重要问题需进一步研究: ① 消化道内过多的脂肪、碳水化合物等是否会直接损伤消化道黏膜，其中的生化机制是什么; ② 肥胖引起的胃、肠、食管黏膜损伤的不同机制之间是否存在交互作用，如果存在，应如何更加明确地阐释这些交互作用，以使临床医生更好地理解和应用。

综上所述，肥胖能够通过影响消化道黏膜内的微生物数量直接造成黏膜损伤，也可以通过引起如GERD此类并发症间接造成黏膜受损，作用机制多样，但这也为肥胖人群消化道黏膜损伤的治疗和干预提供了更多思路。