基于脑肠肽探讨针刺治疗急性胃肠损伤的作用机制

陈嘉琪, 钱义明, 钱风华, 李 璟, 连佳明,陈晓桐, 林柏柏, 丁纯蕾

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院, 1. 重症医学科, 2. 针灸科, 上海, 200080)

急性胃肠损伤在重症病房中的发病率为68.08%。在脓毒症患者中，急性胃肠损伤首先累及的器官就是胃肠道，其发生和进展情况与预后密切相关[1], 急性胃肠损伤逐渐成为社会关注的焦点。2012年欧洲重症医学会(ESICM)提出了“急性胃肠损伤”的概念，认为其是由急性疾病引起的重症患者胃肠道功能的损伤[2], 治疗上通常采用胃肠道减压、抗感染等局部对症措施，目前尚无特异性治疗方法。在探索特异性治疗方法的过程中，已发现脑肠肽(BGP)的水平变化对急性胃肠损伤有一定影响。中医针刺可以通过调节BGP来治疗急性胃肠损伤，但其作用机制仍需进一步研究。本研究将基于BGP探讨针刺治疗急性胃肠损伤的作用机制。

1 现代医学的认识

脓毒症是患者对于感染的反应失去了调节的能力，无法清除感染物质，从而引起危及生命的器官功能障碍的危急重症之一，其发病率逐年升高，发病机制极为复杂，涉及多个方面。脓毒症发作时常常会优先侵袭胃肠道，导致黏膜屏障功能障碍、肠道动力紊乱等症状，并由此出现了“急性胃肠损伤”的概念。急性胃肠损伤可以诱发全身炎症反应(SIRS), 最终会导致多脏器器官功能衰竭，甚至死亡[3]。一旦发生急性胃肠损伤，人体内肠道中的微生物繁殖所需的磷酸盐类等物质就会相应减少，肠胃菌群的平衡被打破，导致胃肠道菌群紊乱; 同时，胃肠道动力的减弱也会导致胃肠道清除致病菌的能力下降，致病菌大量繁殖加重了急性胃肠损伤的程度。

1.1 BGP

在研究急性胃肠损伤机制时发现，胃肠功能的紊乱会诱发白细胞介素-6、白细胞介素-10等炎症介质的释放，而随着炎症介质水平的逐渐升高，焦虑症状也会加重，并会反作用于胃肠道，使胃肠道症状加重[4-5]。治疗时，给予有益菌可缓解胃肠道症状和抑郁症等精神类疾病的相关症状，肠相关疾病与精神类疾病的高共患病率提示肠道与中枢神经系统可能存在双向沟通[6]。脑肠轴就是2个系统沟通的桥梁。脑肠轴是存在于人体中的一个双向交通枢纽，它是由内分泌系统、神经系统以及免疫系统相互连接而成的，在体内发挥着重要的作用[7-8]。BGP[9-10]是脑肠轴发挥作用的重要物质基础，广泛分布在大脑和胃肠道系统中，是具有神经递质和激素双重功能的小分子多肽物质[11-12]。研究[13-14]发现胃肠功能紊乱时，肠道相关肌肉能量运动有关的信号通路变化都与BGP水平密切相关，脑肠轴的调控主要依靠BGP传递，其是脑肠轴的重要作用靶点。

1.2 BGP对胃肠道的影响

目前研究[15]发现的BGP多达60多种，如兴奋类胃肠肽类激素(如胃泌素、胃动素、5-羟色胺、P物质等)[16-17], 其可以促进肠道蠕动，增强胃动力，清除有害菌; 抑制类胃肠肽类激素(如胆囊收缩素、血管活性肽、生长抑素等)[18], 其可以抑制肠道蠕动，降低肠道黏膜水肿，减少肠道炎症反应。

BGP广泛分布在胃肠道黏膜下神经丛、肌间和结肠等部位，以血管活性肽为例，其既是胃肠激素，也是抑制性神经递质，可以抑制平滑肌的收缩，从而达到降低胃肠道阻力的目的; 血管活性肽还可以抑制单核细胞、T细胞等产生促炎因子，减轻肠道的炎症反应程度，维持胃肠道功能，发挥保护作用。BGP分泌紊乱可以促使炎症细胞聚集，促进肥大细胞释放血清素、组胺等介质，从而加重胃肠道黏膜的病理改变，参与炎症反应，引起腹胀、腹泻等相关胃肠道反应。研究[19]表明，各组织中酶学的变化、肌肉能量代谢相关信号通路改变都与BGP水平的变化相关。

1.3 BGP的治疗应用

目前，西医对急性胃肠损伤的治疗主要是肠屏障修复、抗感染等，其中肠屏障修复主要靠补充益生菌，但Meta分析[19]发现益生菌与减少感染具有相关性。同时，喂养不耐受等因素让益生菌难以在胃肠道中发挥作用。在危重症患者中，益生菌的作用并不明显。长期使用抗生素则会加剧肠道内环境的紊乱，加重胃肠损伤。

2 中医的认识

2.1 病因病机

在中医理论中，急性胃肠损伤没有明确的病名，主要表现为腹胀腹泻、恶心呕吐、便秘等，总体归属于“痞满”“腹胀”“泄泻”“反胃”“便秘”等范畴，主要病位在脾胃。《素问》提出“人无胃气曰逆，逆者死”“胃者，水谷之海，六腑之大源也”“五脏者，皆胃; 胃者，五脏之本也”“脾胃者，仓廪之官，五味出焉”等说法，都着重强调了脾胃乃后天之本，气血生化之源，脾胃的盛衰直接关系到人体的生命活动及存亡。《医碥》曰: “脾胃居中，为上下升降之枢纽。”《景岳全书》曰: “气之为用，无所不至，一有不调，则无所不病。”上述观点均表明了气有不调之处，就是病本所在之处。因此，急性胃肠损伤的病因病机乃是气机逆乱、升降功能失调，本质是本虚标实。

2.2 治疗原则

中医治疗急性胃肠损伤时，主要分为中医内治法和中医外治法，内治法的治疗原则主要是通下或者益气健脾[20], 主要应用大黄、芒硝、陈皮、厚朴、党参、茯苓、枳实、半夏、木香等药物。由于急性胃肠损伤患者大多存在肠内营养不耐受的状况，无法接受中药汤剂的治疗，此法的应用受到限制。中医的针刺外治法可以刺激经络腧穴以调和脏腑阴阳，疏通机体气机，其操作简单、成本低，解决了危重患者胃肠道给药困难等问题。Meta分析[21]证明了针灸治疗急性胃肠损伤的有效性和安全性，值得进一步探究其作用机制以最大限度地发挥其治疗作用。

3 BGP在针刺治疗中的作用机制

“脑肠学说”认为脑处于最上端，汇聚人体元神，而肠位于人体的最下处，传化人体糟粕。经络理论指出“头乃诸阳之汇”，手阳明大肠经、足阳明胃经均汇聚于头部，联系上下，形成通路，说明了脑肠的密切关系。早在20世纪，英国就有生物学家[22]针对胃肠功能的调节提出了肠神经系统的概念，并进一步发现了脑肠轴-脑肠肽的存在，结合中医的脑肠学说，意识到针刺治疗急性胃肠损伤时, BGP发挥了一定的作用。现代研究[23]表明，针刺相关腧穴可以有效改善胃肠道症状，同时会伴随BGP水平的变化。研究[24]进一步证明，针刺能有效治疗急性胃肠损伤的原因是降低了相关BGP的含量，在一定程度上降低了胃肠道黏膜的高敏感性，控制炎症因子分泌，促进胃肠道平滑肌的收缩，促进胃肠的排空，最终改善了胃肠功能紊乱。

3.1 控制炎症

李聪[25]研究证明了BGP分泌紊乱可引起胃肠功能损伤，选择胃经、任脉等相关腧穴针刺, P物质、血管活性肽等BGP分泌随之降低，胃肠功能损伤等症状会减轻，甚至消失。主要原因是相应BGP物质促进了炎症因子的吸收，同时也减轻了疼痛相关信号的传递。针刺可以通过5-羟色胺信号系统改善内脏超敏反应和应激性结肠功能损伤，从而控制炎症因子[26]。

3.2 修复胃肠黏膜

胃肠疾病症状好转时, BGP水平也会随之发生变化。连林宇等[27]在观察2组的基因和蛋白表达时发现，电针胃经腧穴可以加快胃黏膜损伤的修复，加速BGP恢复至正常水平，即电针胃经腧穴可以有效调节BGP对胃黏膜的修复。实验结果表明，中枢及外周组织途径通过BGP的高度表达对胃肠道进行调控，促进胃肠道黏膜的修复，改善胃肠功能损伤的临床症状。

3.3 调节胃肠动力

研究[28]证明在脐部进行针刺也可以达到缓解胃肠道痉挛的目的，同时检测到血清5-羟色胺、血管活性肽、P物质等BGP水平有显著的下降趋势，这提示BGP与胃肠动力的相关性。周芳燕等[29]证明BGP的分泌调节可以有效改善胃肠道麻痹甚至梗阻情况的发生。针刺相关穴位时，外周血及胃肠组织中的血管活性肽、生长抑素等BGP的含量提高，有效促进了胃肠蠕动，避免胃肠麻痹。占道伟等[30]发现针刺太冲、三阴交等足三阴经相关腧穴时，可显著降低胃肠功能紊乱患者血清中5-羟色胺等BGP的水平，缓解胃肠道的动力紊乱。研究[31]发现, BGP如胃饥饿素可以促进进食和肠道蠕动。若是从外界刺激BGP此类物质的产生，可以有效治疗肠道麻痹甚至肠梗阻，促进胃肠道在消化期间移动性的复合肌电活动，加强胃肠道的动力，缓解肠道麻痹[32]。

4 总 结

现代医学技术日新月异，急性胃肠损伤的治疗方法日益多元化，西医常规治疗目前具有局限性，受到多种因素的影响，需要结合其他治疗方法。针刺治疗效果显著，基于急性胃肠损伤的病因病机，针刺取穴需结合六经辨证，其病位在脾胃，本质为本虚标实，大多选取足阳明胃经、足太阴脾经、足少阳胆经等经络腧穴，如足三里、阳陵泉、阴陵泉、上巨虚等都有相关研究证明其在针刺治疗急性胃肠损伤中的作用。但是，针刺治疗急性胃肠损伤的作用机制较为复杂，立足于BGP探讨针刺治疗急性胃肠损伤的作用机制为: 控制炎症因子，修复黏膜，调节胃肠动力，促进胃肠功能的修复。

患者临床症状复杂、多样，往往没有局限的胃肠损伤单一表现，其治疗效果无法更加直观地体现。同时，目前有关针刺治疗中BGP作用的研究多为小样本研究，没有充足的临床数据验证BGP作用机制，也对针刺治疗急性胃肠损伤的预后缺乏规范及足量的探索。后期需要进行大样本量、多中心的随机对照研究，增加其治疗方法的可行性和对比性研究。在针刺取穴时，存在一定随机性，并无固定穴位的共识，缺乏对照。由于临床患者症状的多样性，中医诊断缺乏相应规范、合理的标准。此后应该进行针刺固定穴位或治疗一类临床症状的研究，观察治疗前后BGP的变化曲线，进一步探究其作用机制以及对于治疗作用的敏感度。