嗜酸性粒细胞型慢性阻塞性肺疾病发病机制及个体化治疗的研究进展

王亚林, 裔传华, 朱慕云

(扬州大学临床医学院, 江苏 扬州, 225001)

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种常见的、可防可治的异质性疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限，通常是由长期暴露于有害颗粒或气体中所致[1]。嗜酸性粒细胞(EOS)型慢阻肺(即EOS型慢阻肺)具有独特的特征，即气道的特定炎症模式、不同的临床过程或对糖皮质激素治疗的敏感性[2]。慢阻肺患者血液与痰中EOS之间存在预测关系，目前较多研究[3-5]将血EOS≥2%和/或痰EOS>3%的慢阻肺归为EOS型慢阻肺。研究[3, 6]发现诱导痰EOS计数的可重复性不高，而循环EOS的稳定性以及可重复性明显优于诱导痰EOS, 因此EOS可作为慢阻肺糖皮质激素治疗的较为稳定的生物标志物。本文对EOS的生物学特征、在慢阻肺发病机制中的作用以及作为生物标志物在个体化治疗决策方面的价值综述如下。

1 EOS的生物学特征

EOS是一种具有多效性、多功能白细胞，同时也是先天免疫和适应性免疫的调节因子，参与多种炎症反应的启动和传播，包括寄生虫、细菌和病毒感染、组织损伤、肿瘤免疫和过敏性疾病等[7]。EOS具有不同的功能，在包括肺在内的各种器官、组织的稳态和疾病中发挥作用，并通过启动因子如白细胞介素-3(IL-3)、白细胞介素-5(IL-5)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等将其从静止状态转化为高响应性状态。在不同的刺激下，EOS从循环血中被募集到炎症病灶，通过一系列机制调节免疫反应[8]。

2 EOS型慢阻肺气道炎症机制

虽然慢阻肺一直被认为是一种以中性粒细胞气道炎症为特征的疾病，但早在20世纪90年代，嗜酸性炎症的概念就出现了。1994年, SAETTA M等[9]研究显示，慢性支气管炎发作期患者痰液和支气管活检的EOS明显多于病情稳定期。

近年来的研究[10]发现，部分慢阻肺患者的气道炎症反应和全身炎症反应较活跃。与EOS表型患者有关的炎性标志物有: EOS、嗜酸粒细胞趋化因子(Eotaxin，RANTES)、血小板活化因子(PAF)、白三烯(LT)B4、LTC4、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素等。这些炎性标志物加剧了慢阻肺患者气道炎症，导致支气管黏膜充血水肿，平滑肌收缩痉挛，气道狭窄加重，最终导致患者呼气性气流受限，肺泡动态性过度充气，病情急性发作。

EOS在向肺的迁移过程中受特异性趋化因子控制，如CCL5(RANTES)、CCL7(MCP3)及前列腺D2受体(CRTH2)等。当EOS进入肺组织，其诱导的促炎介质包括细胞因子、趋化因子、碱性蛋白和生长因子等，毒性介质包括EOS过氧化物酶(EPO)、神经毒素(EDN)、阳离子蛋白(ECP), 导致慢阻肺患者持续的肺部炎症和组织损伤[5]。

BALZANO M等[11]比较了临床稳定期慢阻肺患者、哮喘患者、健康吸烟者和健康志愿者的痰细胞组成和EOS阳离子蛋白(ECP)水平，发现慢阻肺和哮喘组的痰ECP水平明显高于其他2组，且慢阻肺患者痰EOS的百分比增加。EOS流入气道与病毒导致的恶化密切相关，而在细菌感染期间，血和痰的EOS减少。

目前，对导致部分慢阻肺患者气道内EOS浸润的机制以及嗜酸性和非嗜酸性慢阻肺患者全身和气道炎症模式上的差异还知之甚少。KOLSUM U等[12]在基于血EOS数评估慢阻肺患者气道炎症性质的研究中发现，血EOS高的患者的痰液、支气管肺泡灌洗(BAL)和支气管黏膜下层也有较高的EOS数量; 与无气道EOS的患者相比，受试者还表现出更明显的气道重构以及IL-33浓度增高。

3 血EOS指导慢阻肺个体化治疗

3.1 血EOS计数与慢阻肺吸入性糖皮质激素(ICS)治疗

慢阻肺的特征是持续的气流受限，虽然可以治疗，但通常是渐进性的。ICS是治疗慢阻肺的重要手段之一，但有着比较大的争议。其虽然可以降低未来急性加重的风险，但以增加肺炎的风险为代价。

近年来，关于外周血EOS指导慢阻肺治疗的研究给临床医生提供了非常有意义的生物标志物，对指导慢阻肺患者ICS治疗发挥着重要作用。PASCOE S等研究[13]表明，评估血液EOS计数和吸烟状况有可能在临床实践中优化ICS在有急性加重病史的慢阻肺患者中的使用。KERKHOF M等[14]研究发现，在未经ICS治疗的血液中EOS升高(≥350/μL)的慢阻肺患者中，病情加重与肺功能的更快丧失相关。在此类患者中使用ICS能更积极地预防急性发作，防止肺功能过度丧失。同时，尽管接受含ICS的药物减缓了慢阻肺患者的第1秒用力呼气容积(FEV1)下降速度，但初次使用ICS的血液中EOS含量较高的患者可能比血液中的EOS含量较低的使用者受益更大[15]。MATHIOUDAKIS A G等[16]发现ICS治疗后EOS的改变可以预测中重度慢阻肺患者对ICS治疗的临床反应。BAFADHEL M 等[17]还发现，以血EOS为导向，慢阻肺患者全身激素的应用可能会减少49%, 但不会增加患者症状明显加重或治疗失败的风险。GOLD 2020[1]指出，血嗜酸粒细胞计数可以作为评价慢阻肺患者ICS长期疗效的生物标志物，对于中度急性加重≥2次/年或因急性加重住院的血EOS≥300/μL的患者强烈支持使用ICS; 对既往中度急性加重，血EOS为100～300/μL的患者可考虑使用。

3.2 EOS型慢阻肺靶向药物治疗前景

慢阻肺患者嗜酸性气道炎症的存在为特定炎症通路的靶向生物制剂提供了理论基础[18]。针对EOS趋化和生存因素的新疗法，如针对IL-5、IL-5受体、IL-13等的单克隆抗体的应用，已经在哮喘治疗中得到证实，在基于嗜酸性气道炎症的稳定期慢阻肺的靶向药物治疗也取得了一定的进展。

3.2.1 IL-5: IL-5是一种同型二聚体细胞因子，参与EOS的分化、募集、成熟、激活和脱粒。IL-5驱动的变态反应和炎症免疫反应是多种疾病的特征，如哮喘、特应性皮炎、嗜酸性胃肠道疾病以及慢阻肺等。稳定期慢阻肺患者痰液的IL-5浓度与EOS增多和对糖皮质激素的反应有关[18]。

美泊利单抗(mepolizumab)是一种针对IL-5的人源化IgG1单克隆抗体，可抑制IL-5与EOS表面的受体结合，已被批准作为一种附加药物用于严重EOS性哮喘的维持治疗[19]。PAVORD I D等[20]对慢阻肺患者进行了2项双盲平行对照试验，根据血EOS值对亚组进行分析，结果显示血EOS升高组使用单抗后急性加重频率明显降低，且间隔时间延长，不良事件发生率无明显差异，表明mepolizumab对于降低急性加重风险具有较好的疗效和安全性。使用血液EOS计数指导的mepolizumab可能代表了一种精确的药物疗法，可减少EOS增殖及随后的气道炎症反应，是一种很有前途的治疗靶点[21]。

3.2.2 IL-5受体(IL-5R): IL-5R在成熟的EOS及其祖细胞(包括EOS谱系特异性成肌细胞)上表达，能与IL-5以高亲和力结合，由2个跨膜多肽亚单位组成，分别为α链和βc链, α链是主要的结构链，是重要的信号通路, α链的表达抑制了EOS及其前体[22]。

贝纳利珠单抗(benralizumab)是一种人源化岩藻糖基化的单克隆抗体(IgG1k)，与IL-5R的α亚基具有高亲和力，并通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)快速耗尽EOS和嗜碱性粒细胞，是首个在慢阻肺评估中的抗IL-5Rα抗体[23]。BRIGHTLING C E等[24]研究发现benralizumab在慢阻塞患者的治疗过程中，不仅有明显改善患者FEV1的作用，在减少急性加重频率方面也起到了一定的作用。CRINER G J等[25]结合升高的血EOS计数与临床特征确定了使用benralizumab治疗的慢阻肺患者恶化程度降低的亚群。这些假设产生的分析确定了100 mg benralizumab对这个亚群的潜在疗效。

3.2.3 IL-13: IL-13是由T细胞、肥大细胞和EOS产生的原型Th2细胞因子，作用于炎症细胞和结构细胞，如支气管上皮和气道平滑肌[26]。IL-33可诱导EOS介导的气道炎症。与IL-5相比，IL-13对嗜酸细胞的影响范围更有限，但IL-13是介导肺嗜酸细胞募集的主要因素，且与外周血EOS计数呈正相关[27]。

研究[28]表明，EOS来源的IL-13通过诱导基质金属蛋白酶-12(MMP-12)导致肺气肿，在肺泡破坏中起重要作用。在慢阻肺患者的痰标本和血浆中检测到IL-13表达，并且与肺扩散能力测试(DLCO)和预测的FEV1%呈负相关[29]。上述研究表明，对肺EOS增多、IL-13和包括MMP-12的蛋白酶的治疗管理可能是减缓某些患者肺气肿进展的有效策略。针对IL-13的生物制剂中，目前已有来瑞组单抗(lebrikizumab)在慢阻肺中进行了临床验证，结果提示接受lebrikizumab治疗的慢阻肺患者在急性加重及减少病情恶化方面有一定获益[30]。

3.2.4 IL-33/ST2: IL-33是一种损伤后从上皮释放的警报蛋白，在组织损伤过程中会迅速从细胞中释放出来[31]。IL-33通过IL-33/ST2信号通路上调气道上皮细胞IL-6、IL-8等细胞因子表达，参与气道相关炎症[32]。

研究[33]报道慢阻肺患者的血液EOS与吸烟状态和IL-33存在相关性，且慢阻肺患者外周血和气道中的IL-33水平均升高。嗜酸性炎症和病毒感染均会导致慢阻肺恶化，因此靶向IL-33/ST2轴可能会降低慢阻肺恶化率。生物制剂可提供替代策略，以针对暴露体以及宿主的炎症反应为目标。例如，可以开发出针对细菌的生物制剂，抑制毒力因子或阻止病毒黏附到细胞，因此可能是抗菌策略的辅助手段。

随着IL-33在慢阻肺的发生、发展过程的重要作用逐步被证实，学者[34]认为抗IL-33抗体精准靶向治疗在EOS型慢阻肺的治疗中具有无限前景。目前抗IL-33抗体AMG-282(MSTT1041A)治疗慢阻肺正处于临床试验中。

3.2.5 罗氟司特: 罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，常用于伴有慢性支气管炎表现和频繁急性加重病史的重度慢阻肺患者的治疗，与其他PDE-4抑制剂相比，罗氟司特产生的不良反应更少。RABE K F等[35]发现罗氟司特能够明显减少痰和支气管黏膜下EOS数量，但对外周血EOS数量无明显影响，表明气道EOS炎症可能与罗氟司特作用靶点有关。有研究[36-37]还发现罗氟司特可明显降低患者中重度急性加重频率，且血EOS>150/μL时疗效更明显，表明血EOS与罗氟司特作用靶点可能有关，有待进一步研究证实。

3.2.6 其他: 其他基于EOS炎症的治疗靶点有针对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的单抗tezepelumab, CCL11的单抗bertilimumab, 前列腺素D2拮抗剂timapiprant, 前列腺素D2受体拮抗剂fevipiprant, 已经在哮喘患者中取得了较好的疗效，并且开始在慢阻肺患者中进行临床研究，有望在EOS型慢阻肺患者的治疗中取得突破[38]。

综上所述，血EOS是许多嗜酸性慢阻肺患者的炎症介质。血EOS计数的增加可能是气道EOS增多的替代物，可作为慢阻肺吸入激素治疗的较为稳定的生物标志物。针对EOS型慢阻肺患者治疗的多种靶向生物疗法已进入临床或临床验证，并取得一定的成效。在未来，新的生物制剂将为EOS型慢阻肺患者提供精准治疗的机会，有望将慢阻肺个体化治疗的水平提到新的高度。