TFF3与妇科恶性肿瘤的研究进展

付红艳，郭海荣通信作者

(1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110；2.内蒙古包钢医院，内蒙古 包头 014010)

0 引言

妇科恶性肿瘤在女性的身体健康中威胁极大，发病率和死亡率呈逐年增加，严重影响了女性的生活质量，因此引起广泛的重视。尽管近些年 对妇科肿瘤的早期筛查、诊断、治疗取得显著进展，然而对肿瘤的发病机制仍不明确。研究发现TFF3在多种肿瘤组织中高表达，与肿瘤的发生、发展有紧密的联系，在胃肠道中研究较多，在妇科恶性肿瘤中如宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌中也过度表达，TFF3作为新型肿瘤标志物，未来有望成为妇科肿瘤潜在的治疗靶标，为妇科肿瘤的诊断提供新的方向。

1 TFF3的结构及功能

三叶因子3(TFF3)是三叶因子家族中的成员之一，由59个氨基酸组成，分子量约6.7kDa，包含具有半胱氨酸残基和二硫键的一个三叶结构域，是一种主要存在胃肠道中的分泌蛋白，在粘膜保护和修复中起重要作用[1]。有研究报道TFF3在正常组织中存在表达，如子宫内膜、乳腺等。TFF3的异常表达在许多恶性肿瘤中也有报道，其中包括乳腺癌[2]、子宫内膜癌[3]、宫颈癌[4]、卵巢癌[5]等。Maděrka等[6]研究证明TFF3与子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌有联系。大量研究支持高表达的TFF3促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成，抑制凋亡的功能，在肿瘤的发生、发展中起重要作用。有研究发现TFF3在腺癌中高表达，在鳞癌中低表达或不表达[7]。TFF3在肿瘤细胞中表达水平升高伴随着多种途径的激活，通过PI3K，MAPK和JAK / STAT途径参与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡[8]。

TFF3在妇科多种组织中均有表达，当发生炎症或恶性病变时，TFF3的表达水平将发生改变，为妇科肿瘤及炎症性疾病发现新的生物标志物提供可能。Neubert等[9]研究发现TFF3基因的遗传变异与复发性自然流产有关联。Bastholm等[10]发现TFF3在子宫颈粘液塞的粘弹性中起作用。Henz等[11]研究证明子宫内膜异位症的腹膜腔中TFF3升高，并且可能在疾病发病机制及其相关的炎症过程中起作用。

2 TFF3与妇科肿瘤

2.1 TFF3与宫颈癌

宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一[12]。Yuan等[4]首次报道TFF3在宫颈癌细胞中过度表达，在人非肿瘤角质形成细胞中表达低。TFF3过表达增加宫颈癌细胞周期进程。该研究通过RT-PCR分析表明TFF3的过度表达影响SiHa和Hela细胞系的mRNA水平来刺激宫颈癌细胞的增殖和侵袭，并抑制宫颈癌细胞凋亡。通过Click-iTEdU测试、流式细胞术分析和二维Matrigel Transwell分析TFF3沉默抑制宫颈癌细胞的增殖和侵袭，并诱导细胞凋亡。

Western印迹分析表明TFF3的过表达通过依赖STAT3活性的方式从而抑制E-钙粘蛋白(CDH1)的表达，从而促进宫颈癌细胞的侵袭。TFF3的siRNA增强CDH1的表达，并抑制STAT3的磷酸化。结果表明，TFF3可能通过激活STAT3 /CDH1信号通路来促进宫颈癌细胞的侵袭。TFF3的高表达通过提高P-糖蛋白(P-gp)功能活性从而抑制宫颈癌细胞对依托泊苷的敏感性，增加耐药性。TFF3沉默提高宫颈癌细胞对依托泊苷的敏感性并诱导细胞凋亡。总之，该研究证明TFF3是潜在的治疗靶标，对宫颈癌的恶性进展起重要作用。另外，近期也有研究发现TFF3在宫颈癌中高表达，在促进肿瘤增殖、转移中发挥重要作用。同时该研究证实miR-7-5p靶向调控TFF3抑制宫颈癌的增殖和转移功能[22]。

2.2 TFF3与卵巢癌

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中致命性最强的疾病[13]。El-Balat等[5]通过免疫组化分析了137名卵巢癌患者中TFF3的表达及其与组织病理学特征的关系。TFF3在浆液性和子宫内膜样组织学的卵巢交界性肿瘤(BOT)均无明显升高。在混合组织学中61.4%的粘液性MBOT病例和33.3%的BOT病例中TFF3高表达，表明在该亚型中TFF3具有潜在预测功能。TFF3的表达水平与FIGO分期和微乳头结构显著相关。Hoellen等[14]采用免疫组织化学对91例卵巢癌患者分析TFF3表达水平，结果发现TFF3与临床病理特征和生存率相关，并对卵巢癌预后及铂敏感性有影响。研究发现TFF3表达阳性可能与更高的化学敏感性相关，TFF3阴性与高级别肿瘤及疾病的进展有关。Jatoi等[15]证明了高表达TFF3与较低的复发风险之间有明显联系。TFF3可作为预测卵巢癌亚型的新型标记物。Köbel等[16]也报道TFF3可作为预测卵巢癌亚型标记物组之一。杨雨等[17]研究证明TFF3在卵巢癌中高表达，沉默TFF3抑制卵巢癌细胞增殖及侵袭能力。

2.3 TFF3与子宫内膜癌

子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤。Pandey等[18]针对正常子宫内膜、单纯子宫内膜增生、复杂子宫内膜增生和子宫内膜癌(EC)组织标本利用免疫组织化学法检测TFF3表达水平，发现TFF3主要存在EC细胞的细胞质中，在正常子宫内膜、单纯增生和复杂增生组中TFF3低表达或无表达。TFF3水平在EC中表达更高比正常子宫内膜，并且与肌层浸润相关。同时该研究发现TFF3参与他莫昔芬TAM刺激的EC进展，TAM促进ER + EC细胞中TFF3的表达水平，TFF3的高表达促进ER + EC细胞的致癌性和侵袭性。Western印迹分析表明，在Ishikawa和ECC-1细胞中TFF3高表达，而RL95-2和AN3细胞表达较低。TFF3在石川细胞中促进增殖，减少凋亡，增加致癌性。TFF3刺激细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶的mRNA水平升高，参与细胞周期进程来促进EC细胞的存活和增殖。ER+EC细胞长期暴露于TAM会刺激细胞活性，TFF3表达水平呈剂量依赖性增加。TFF3增加STAT3活性，促进了暴露于TAM的ER+EC细胞的致癌性和侵袭性。研究表明TFF3是EC和他莫昔芬有关的EC的新型靶向标志物。

Neubert等[19]通过对89名妇女进行宫腔镜检查和子宫内膜活检检查，分别设子宫内膜癌组、子宫内膜增生组、子宫内膜萎缩组，检测TFF1，TFF2和TFF3的水平，结果发现子宫内膜癌组中TFF3的水平升高，TFF1和TFF2没有升高，子宫内膜增生组的TFF1，TFF2和TFF3水平均未升高。Mhawech-Fauceglia等[3]通过使用TFF3和ER抗体评估328例子宫内膜癌患者，与子宫浆液性癌和正常子宫内膜相比，发现TFF3在子宫内膜样腺癌的表达水平更高。I型(子宫内膜样腺癌)占74%，II型(子宫浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤)占26%。在I型癌中，TFF3+表达与无淋巴管浸润、疾病状态、无复发生存率和总体生存率相关。TFF3与ER正相关。TFF3+/ER+的组合与FIGO评分低、FIGO早期、无复发、LVI缺失、无淋巴结受累和疾病状态有关。TFF3可以作为预测复发的独立预后指标。TFF3是雌激素反应基因。TFF3和ER在雌激素依赖性子宫内膜样癌中密切联系，另外TFF3与雌激素依赖性子宫内膜样癌呈正向关系。TFF3可以是I型子宫内膜癌发病的新途径，并且预测I型子宫内膜癌的预后。在II型癌中，TFF3没有预后价值。

TFF3与雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、胰岛素样生长因子II mRNA-结合蛋白3(IMP3)结合是诊断子宫内膜样腺癌的最佳组合。对于较难鉴别的子宫内膜癌患者使用ER+/ PR+/ TFF3+/ IMP3-联合将是不错的选择[20]。Bignotti等[21]通过ELISA测定了25名低分化子宫内膜样子宫内膜癌(G3-EEC)患者，42名健康对照和13名子宫内膜增生患者的TFF3血清水平。与健康患者(P＜0.001)或子宫内膜增生患者(P= 0.012)相比，通过ELISA分析G3-EECs患者的TFF3血清水平明显高表达。层次聚类分析显示，与正常子宫内膜(NE)相比，TFF3是G3-EEC中表达最高的基因。通过qRT-PCR分析了TFF3基因表达水平与Affymetrix结果显着相关(P＜0.001)。通过免疫组织化学，在EEC中TFF3蛋白的表达显着高于NE(P＜0.01)，在G3-EEC表达阳性呈79%的和NE中呈18%。该研究报道了在子宫内膜癌中CA125的敏感性和特异性比TFF3低。总之，TFF3在G3-EEC中的基因和蛋白质表达水平较高。TFF3作为新型的血清标志物，可用于G3-EEC患者的早期检测。

3 展望

TFF3表达水平与妇科肿瘤的增殖、迁移、侵袭、凋亡联系紧密，TFF3基因在妇科恶性肿瘤中高表达，通过多种机制在肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要作用，目前国内外研究TFF3在妇科恶性肿瘤中的相关文献报道较少，其作用机制仍需逐步探索。TFF3作为一种潜在的新型生物标志物，未来有望成为妇科肿瘤诊断、治疗和预后的新靶点并在妇科肿瘤方面提供一个新的研究方向，在临床上发挥重要意义来实现其应用价值。