HPV感染冷刀锥切术后转归及其影响因素分析研究

申丛珊，陈丽，刘丽萍

(1.承德医学院研究生学院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心医院妇科，河北 保定 071000)

0 引言

宫颈癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，妇女肿瘤中其发病率位居第二位[1]。HPV持续感染在CIN及早期浸润癌的发生、发展中发挥重要作用，尤其是高危型HPV感染[2-3]。近年来对有生育要求的年轻CIN患者，CKC阻断其发展为浸润性宫颈癌的通路，达到预防宫颈癌的目的，对于合并持续高危型HPV(Hr-HPV)感染患者，亦有显著疗效[4]，但不可否认，其仍有术后病变残留和HPV持续感染复发可能。

1 研究背景

1.1 HPV的检测

随着HPV检测方法的发展，人类对HPV持续感染与宫颈癌的发生关系密切的认知逐渐加深[5]。CIN的进展过程由各种因素协同作用，大约需要15年或更长时间，才能由感染HPV到病变发展。大多数HPV感染都是一过性的，进展的风险较小，仅有小部分感染持续存在，但持续性感染强烈预示着发生CIN与宫颈癌的潜在风险的增加[6]。在过去的40年中，随着细胞学的广泛筛选程序的采用，以及最近检测与癌症相关的HPV类型，使宫颈癌的发生路径得以阻断，浸润性宫颈癌的发病率和死亡率明显下降[7]。

1.2 CKC

宫颈锥切术在1815年由lisfranc首次使用，主要用于宫颈癌和宫颈炎症的治疗。CKC由Thornton于1954年最早使用，其为组织活检提供了大量的病理组织，此后CKC不断发展与完善，成为大多数医师的首要选择，是目前治疗CIN的经典术式[8-9]。

2 现状评论

2.1 病毒因素

2.1.1 术后持续HPV感染

大量临床资料表明，锥切术后HPV感染逐渐被清除。Song SH等指出，锥切术后6个月HPV清除率为92.26%。有学者报道，锥切术前HPV感染，术后未见复发或残留的CIN患者，宫颈锥切术后6、12、18、24个月HPV转阴率分别为78.2%、89.74%、96.10%、98.72%[10-11]，可见锥切术后随时间的延长，HPV感染的消退率逐渐增加，并且术后6个月时最为明显。在锥切术后8-10个月内，大多数HPV感染患者可自然逆转[12]。由此可知，锥切术后HPV可逐渐消退，但需一定的时限，术后即行或术后时间过长检测意义不大。

2.1.2 Hr-HPV与非Hr-HPV

已知的120多个HPV型别,与CIN和宫颈癌发生密切相关的有10余种。HPV可依据致癌性分为高危型和低危型，宫颈癌主要由持续感染Hr-HPV所致，尤其是与HPV16/18型感染密切相关，据资料显示，99.7%的宫颈癌中存在Hr-HPV感染。多名学者指出Hr-HPV感染为CIN患者锥切术后残留或复发的高危因素，更是提出HPV16/18型感染为CIN患者CKC术后的独立危险因素[13-15]。有学者对国内HPV感染的CIN患者进行分析得出，综合感染率前五的HPV型别依次是HPV16＞HPV18＞HPV58＞HPV52＞HPV31，感染率分别为58.75%、6.04%、4.33%、2.97%、2.28%[16]。由此推断，Hr-HPV持续感染，尤其HPV16/18型感染在宫颈病变中存在重要意义。

2.2 病理因素

2.2.1 级别

CIN分为3级，反映了宫颈上皮内病变的病理连续过程，轻度异型为Ⅰ级，中度异型为Ⅱ级，Ⅲ级则包括重度异型和原位癌。锥切组织活检是确诊CIN的最可靠方法。研究表明，临床上60%的CINI患者可自然消退，1/5的CINII患者会进展为CINIII,1/20会进展为浸润癌[17]，故目前临床行锥切术者多为CINII-III的患者。杨等人认为CIN分级越高时，HPV感染风险越高，同时Hr-HPV占比越大[18]。国外Sifiarcc S等专家也得出相似结论，CIN级别越高，锥切术后残留或复发的风险越大[19-20]。

2.2.2 切缘

研究资料显示，宫颈锥切术后CIN患者切缘阳性率平均为28.29%[21]。锥切术后切缘状况与HPV持续感染和病变复发的是否存在联系，目前结论尚不统一，大部分人认为锥切术后病理切缘阳性是病变复发和HPV持续感染的独立危险因素[22-24]。还有少数学者认为，两者无明显关系[25]。不管如何，术后切缘阳性并不意味着手术失败，病理切缘阴性更不代表病变完全去除，但在临床手术实践中，我们仍必须控制切除病灶的范围和深度，做到不残留病灶的同时，也不增加病人与妊娠相关的并发症。

2.2.3 累及腺体

不典型增生细胞存在于颈管内的腺体内，由正常人体上皮覆盖，细胞学及阴道镜下未发现病变，这种情况下，也有发生复发或进展为浸润癌可能。对于术后病理累腺是否为锥切术后HPV持续感染和病变复发的危险因素，众多学者持不同意见：一部分学者指出是否累及腺体为锥切术后复发的独立危险因素[26]。一部分人如徐等人指出，未累及腺体较累及腺体者术后HPV转阴率未降低，但转移时间存在延长[27]。而极少数学者指出CIN患者HPV持续感染与是否累及腺体无关[28]。

2.3 宿主因素

2.3.1 年龄

年龄是HPV感染的强力决定因素，青春期女性宫颈未发育成熟，对致癌物质较敏感；大龄妇女的免疫水平下降及激素变化，也可能导致HPV的持续感染，促进宫颈病变发生。年龄是否与锥切术后HPV的转阴存在联系，众多学者对此意见不一：一部分学者认为锥切术后HPV感染持续时间与年龄具有相关性，年龄越大，HPV持续阳性和病变复发可能性越高，但影响HPV持续时间的具体年龄拐点仍有争论：曹等学者认为，年龄≥35岁，与锥切术后HPV持续感染显著相关[29]；张等人也提出，年龄＜40岁是CINIII锥切术后HPV转阴的保护因素；国外Ciannella等发现50岁以上的冷刀锥切术后患者Hr-HPV感染率及复发率较高。另一部分学者认为两者不具有相关性[30]。由此可见，年龄对锥切术HPV转阴时间的影响仍值得探讨。

2.3.2 绝经

据资料显示，宫颈癌的高发年龄为45-60岁。雌激素水平的降低致使下生殖道萎缩及宫颈鳞柱交接处内移，再加上老年人对自身健康的忽略，致使老年人宫颈病变甚至宫颈癌发生率居高不下[31]。张等指出锥切术后6个月HPV转阴率与绝经状态有关，这与Bilibio JP[32]等人的结论相似。

2.3.3 性行为及分娩次数

众所周知，性生活过早(＜16岁)，多个性伴侣、性生活过频、早年分娩、多产、流产次数过多与宫颈癌发生有关，也与CIN的进展与消退密切相关。少女宫颈发育未成熟，对致癌物质敏感；性生活过早，增加宫颈病变几率；多产及人工流产次数过多，增加宫颈损伤几率；多个性伴侣及性生活过频者，增加了HPV接触和感染的几率，甚至锥切术后CIN患者可能再次感染相同或不同的HPV型别。有学者报导，初次性生活年龄、人工流产次数、避孕方式是CKC术后CIN患者HPV持续感染的相关因素，分娩方式与持续感染无关。而敖等学者也指出，术后性生活与CIN患者术后HPV持续感染成正相关，但与产次无明显相关。

2.3.4 其它

主动或被动吸烟 现众多学者公认吸烟可增加感染HPV效应，是CIN患者病情进展及复发的风险因素。虽然女性吸烟人口少，但全国范围内女性被动吸烟人口基数大。毛[33]指出，主动或被动吸烟是造成锥切术后CIN患者HPV感染持续和病变复发的独立危险因素。

体重指数(BMI) BMI是国际上目前常用的衡量人体胖瘦程度及健康与否的标准。有学者提出BMI是多种肿瘤的危险因素[34-35]。张等指出，BMI分级是CIN及早期宫颈癌患者子宫全切术后HPV转阴时间的影响因素，但对于CIN患者宫颈锥切术后是否有相同结论，需行进一步探索。

肿瘤家族史及高危男子性接触史 目前大多数学者认为宫颈癌的发生与肿瘤家族史明显相关[36]，研究表明与前列腺癌、阴茎癌或性伴侣有宫颈癌的男子性接触的女性更易患宫颈癌。一部分学者如李[37]指出，CIN患者术后HPV持续感染及病变复发与肿瘤家族史无关。而另一部分学者与之相反。

3 发展前景及预测

HPV的持续感染与宫颈病变的发生与发展存在密切联系，近年来CKC的普遍应用，阻断了CIN患者发展为宫颈癌的通路。但CKC术后仍有HPV持续感染致病变复发可能，因此，我们总结了锥切术后HPV的转阴规律，从而对术前诊疗计划，术后随访与治疗提供指导意见，达到既保证患者健康，又节约医疗成本并降低患者经济及心理负担的目的。在存在影响HPV转阴的影响因素时，医者在针对患者自身情况调整治疗及随访方案同时，患者也能意识到余生中继续医疗监护的重要性。

综上所述，CKC术后HPV逐渐被清除，随时间增加，HPV转阴率增加。宫颈病变的级别、高危型HPV的持续感染(HPV16/18型)、术后性生活、是否绝经是CIN患者CKC术后影响HPV转阴的高危因素。年龄、吸烟(主动或被动)、人工流产次数、初次性生活年龄、避孕方式、体重指数，肿瘤家族史和高危男子性接触史可能是影响CIN患者术后转阴的因素。分娩方式、产次不是影响CIN患者术后转阴的因素。