帕金森病疾病进展速度的基线特征分析

孟 徐，陈 涛，许梦圆，彭清韵，唐 佳，浦 婷，雷小光

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见于老年人的慢性进行性神经退行性疾病，其特征涉及运动和非运动障碍的异质症状。1990年-2015年，全球范围内PD患病率以及由此导致的残疾和死亡增加了一倍多，是现在增长最快的神经系统疾病[1]。

但迄今为止，临床实践中既无准确的早期客观诊断指标，也无预防和阻止疾病发生与发展的有效方法。因此，早期评估患者的病程进展，根据每个患者的个人情况和需求量身定制个性化治疗，是当前临床医生诊疗的一个重要考量。然而在实际临床操作中，我国临床医生工作量较大，且大多患者是通过门诊就诊，在快速诊疗环境中使用费时耗力的统一帕金森病评定量表(UPDRS)存在一定困难。因此，本次研究拟通过比较不同起病症状(震颤/非震颤)、起病侧(优势侧/非优势侧)PD患者之间疾病进展的差异，探索起病形式与疾病进展之间的关系；同时，通过分析患者起病时的基线特征(利手、性别、发病年龄)，探索基线临床资料对疾病进展的影响，旨在提供“快速简易”评估为临床医生减轻负担提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2017年1月-2019年9月期间昆明医科大学第一附属医院神经内科就诊的PD患者共58名。纳入标准：(1)根据2015年MDS国际运动障碍协会修订的PD诊断标准[2]诊断为原发性PD的患者；(2)患者自愿参加本研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)有认知功能障碍；(2)合并可能影响智能的精神疾病；(3)有严重心肺疾病、肿瘤等慢性消耗性疾病；(4)上肢因外伤、畸形等因素遗留手部功能障碍；(5)有脑卒中、脑炎、中毒性脑病等其他神经系统疾病；(6)因帕金森病做过脑深部电刺激治疗。

1.2 疾病进展评估 本研究根据MDS-UPDRS第三部分(UPDRS-Ⅲ)对运动功能进行评分，包括了身体各部分的僵硬度、运动迟缓和震颤评估，所有项目都按从正常表现到丧失能力的5级评分，对运动症状的严重程度进行宏观评估[3]。所有分析数据均在患者“关”期状态下采集。对未接受治疗患者不予处理，对已接受治疗患者则根据其用药方案嘱其停药24 h或72 h以上，当患者提到他们处于或接近最差的运动功能减退状态，并且锥体外系症状的存在和严重程度与其陈述一致，则认为处于“关”期状态。

本次研究中，我们定义病程为从患者记忆中首次出现运动症状的时间点到本次研究评估的时间点之间的持续时间，将疾病严重程度随时间的平均进展计算为H-Y分级除以病程(年)，以H-Y pro表示(单位：分/年)。同时，我们还以UPDRS pro(单位：分/年)表示运动功能随时间的平均进展，计算为UPDRS-Ⅲ评分除以病程(y)；以UPDRS-D pro(单位：分/年)表示优势侧肢体运动功能随时间的平均进展，计算为优势侧肢体UPDRS(UPDRS-D)评分除以病程(年)；以UPDRS-ND pro(单位：分/年)表示非优势侧肢体运动功能随时间的平均进展，计算为非优势侧肢体UPDRS(UPDRS-ND)评分除以病程(年)。

1.3 统计学方法 将所采集信息录入数据库，使用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析，以P<0.05表示具有统计学意义。

2 结 果

2.1 样本概貌 58例患者分布情况及不同起病形式、起病侧分组之间的差异分析(见表1)。共纳入男性患者32名、女性患者26名；右利手53名，左利手5名；平均年龄为(65.10±9.81)岁，发病年龄为(59.07±10.38)岁；平均病程[3.04(5.17)]年；H-Y早期患者50例，晚期患者8例；平均UPDRS评分(44.99±22.15)分，平均UPDRS-D评分(14.03±8.12)分，平均UPDRS-ND评分(15.57±7.68)分。如表1所示，不同起病症状、起病侧分组患者之间性别、利手、年龄、病程、UPDRS评分和UPDRS-D评分的差异无统计学意义；在不同起病症状分组间的发病年龄差异无统计学意义(P>0.05)，但非优势组患者的平均发病年龄>60岁，且与优势组之间的差异具有统计学意义(61.79±8.67 vs 55.17±11.24，P=0.026)；起病症状在早/晚期患者间的分布有临界性差异，中晚期患者中震颤起病占比稍多(P=0.05)；但起病侧在早/中晚期患者间差异无统计学意义(P>0.05)；震颤组和非震颤组患者之间UPDRS-ND评分的差异无统计学意义(P>0.05)，但非优势组患者的UPDRS-ND分数值大于优势侧起病组(18.14±6.28 vs 13.22±8.22，P=0.019)。

表1 样本分布情况及差异分析

2.2 进展速度与起病形式、利手和性别 如表2所示，震颤组与非震颤组之间的H-Y pro、UPDRS pro、UPDRS-D pro和UPDRS-ND pro差异均无统计学意义(P>0.05)；优势组和非优势组之间的H-Y pro、UPDRS pro、UPDRS-D pro差异无统计学意义(P>0.05)，但UPDRS-ND pro(6.74分/年)大于优势侧起病组(2.25分/年)更快，差异具有统计学意义(P=0.020)。此外，优势组患者的UPDRS-D pro快于UPDRS-ND pro;非优势组患者的UPDRS-ND pro快于UPDRS-D pro，差异均具有统计学意义(P<0.05)(见表3)。不同利手和性别分组患者之间的H-Y pro、UPDRS pro、UPDRS-D pro和UPDRS-ND pro均无统计学差异(见表2)。对不同症状、起病侧分组患者的疾病进展进行性别差异分析显示，男性震颤起病组患者的H-Y pro[1.01(1.51)vs 0.40(0.88),P=0.040]、UPDRS pro[20.36(29.83)vs 6.66(15.50),P=0.048]比女性震颤起病更快，男性非优势侧起病组患者的H-Y pro比女性非优势侧起病更快[0.86(0.86)vs 0.43(0.51),P=0.013]，差异具有统计学意义。

表2 不同分组患者的进展速度[Mann-Whitney U检验，M(QR)]

表3 不同起病侧患者两侧肢体进展速度[M(QR)]的比较

2.3 进展速度与发病年龄 采用Spearman秩相关性分析依次对发病年龄和进展速度之间的相关性进行分析，发病年龄与H-Y pro之间存在低度的正向关系，发病年龄与UPDRS pro、UPDRS-D pro、UPDRS-ND pro之间分别存在中度的正向关系(见表4)。此外，本次研究根据患者发病年龄是否≤60岁，将患者分为早发组PD(≤60岁)和晚发组(>60岁)，并依次对不同起病症状、起病侧分组患者的进展速度与发病年龄早/晚进行Spearman秩相关性分析，结果显示，发病年龄晚与非震颤起病或优势侧起病患者的UPDRS-D pro有关(P<0.05)。

表4 发病年龄与进展速度的Spearman秩相关性分析

2.4 运动障碍进展速度的多因素分析 采用多因素方差分析对起病症状(震颤/非震颤)、起病侧(优势/非优势)、利手(左/右利手)、发病年龄(早/晚发组)和性别(男/女)等因素对UPDRS pro的影响进行分析。通过4.1～4.4的分析以及每个单因素对UPDRS pro的影响分析可知，相比其他因素，发病年龄对UPDRS pro存在显著影响，然后依次是性别、利手、起病侧、起病症状，因此以发病年龄为基础，逐个加入相关因素进行建模分析。结果(见表 5)：(1)在发病年龄与其他因素的两两组合中，发病年龄与利手(模型2.1)、发病年龄与性别(模型2.2)对UPDRS pro存在影响(P<0.05)，且利手影响稍大；(2)通过模型2.2与模型3.1的比较可知，利手可能通过影响发病年龄、性别而间接影响了UPDRS pro；(3)通过模型3.1、模型3.2、模型3.3的比较可知，起病侧可能通过发病年龄、利手和性别而间接影响了UPDRS pro；(4)4个影响因素的组合中，发病年龄、利手、性别与起病侧的组合(模型4.1)对UPDRS pro存在影响(P<0.05)；(5)通过模型4.1、模型4.2、模型4.3、模型4.4与模型5的相互比较可知，起病症状(震颤/非震颤)改变了起病侧、发病年龄、利手、性别等因素对UPDRS-Ⅲ进展速度的影响；(6)发病年龄、性别、利手、起病侧与起病症状5个因素的组合(模型5)对UPDRS pro存在影响(P<0.05)。对发病年龄(早/晚)、性别(男/女)、利手(左/右)、起病侧(优势/非优势)与起病症状(震颤/非震颤)的组合(模型5，见表 5)中各影响因素及交互作用进一步分析，结果显示(见表6)：(1)相比其他因素，发病年龄、性别分别对UPDRS pro存在影响(P<0.05)，且发病年龄影响稍大；(2)发病年龄越大UPDRS pro越快，在左利手患者中，晚发组的UPDRS pro明显比早发组更快(见图 1)；(3)起病症状可能通过影响利手和发病年龄而间接影响UPDRS pro，与起病侧对利手、发病年龄产生的影响类似。

表5 UPDRS pro相关影响因素建模

表6 模型5中各因素的交互作用及其对UPDRS pro的影响分析

左利手患者中，晚发组的UPDRS pro明显比早发组更快

3 讨 论

3.1 震颤作为起病症状影响疾病进展 临床问诊过程中，我们发现大多数患者无法判断“肌强直”和“运动迟缓”体征，多以“肢体无力”或“肢体抖动”就诊，其中“震颤”相对其他症状更加“可见”，患者回忆及答复率较高。此次研究中，有55.2%的患者以震颤起病，低于其他研究报告的60%～80%[4,5]，可能是样本量较小的原因，但仍然提示震颤比其他运动症状(运动迟缓、肌强直)更常见。此外，尽管无统计学差异(P>0.05)，但我们发现非震颤起病患者H-Y分级、UPDRS运动评分的进展速度均比震颤起病患者更快，且男性和女性患者的H-Y分级、UPDRS运动评分进展速度受起病症状(震颤/非震颤)影响(P<0.05)，这在一定程度上支持了非震颤型PD可作为运动障碍进展的预测因素。现有研究普遍认为震颤是一种良性表型，在PD进展过程中，震颤为主型PD可能对多巴胺替代治疗反应较差、疾病进展更缓慢以及预后更好[6～9]。因此，临床医生在新诊断PD患者中鉴别“震颤”，是简便且有意义的选择。

3.2 起病侧影响疾病进展

3.2.1 起病侧倾向仍不明确 PD起病形式不仅包括起病症状，也包括了单侧起病这一特征。在此次观察的震颤起病患者中，以优势侧起病和非优势侧起病比例无明显差异(41.38% vs 58.62%)；在非震颤起病患者中，优势侧起病和非优势侧起病患者均各占一半。然而，虽然有研究者倾向于认为优势侧先起病[10～13]，但我们没有发现这种倾向，这与Djaldetti等人的回顾性研究结果类似：PD起病侧的选择随机的[14]。

目前PD起病侧的偏向仍是一个谜。一个可能的解释是利手不是PD不对称的主要机制，如果有作用的话，可能也只是一个次要的作用[15]。还有许多研究认为，PD起病及进展中的不对称可能是来源于健康大脑半球不对称的多巴胺水平[16]或大脑皮质不对称的连接纤维[17]，也有可能是来源于两侧肢体之间不同活动量导致的功能改善[18,19]。也存在一种假设认为这种不对称可能与双侧大脑半球之间不对称的神经储备有关[20](这种神经储备在PD起病时已体现出一定的运动补偿能力，即直到黑质致密部中一半以上的多巴胺能神经元死亡时，PD患者才出现临床症状)[21]。

3.2.2 起病侧症状持续重于对侧 在此次研究中，我们发现以优势侧起病的患者，优势侧UPDRS评分(UPDRS-D)高于非优势侧；反之，以非优势侧起病的患者，非优势侧UPDRS评分(UPDRS-ND)就高于优势侧。这与患者起病侧通常也是运动症状较严重一侧[10]结论相符。这种症状严重性的不对称，可以长期保持，也为目前大多数临床研究者所认同。

3.2.3 起病侧进展更快，但非优势侧进展速度更依赖于起病侧 我们发现与优势侧起病患者相比，非优势侧起病患者的UPDRS-ND随时间的平均进展更快(6.74 vs 2.25，P<0.05)；与UPDRS-D随时间的平均进展相比，非优势侧起病患者的UPDRS-ND明显进展更快(6.74 vs 3.79，P<0.01)。这表明在PD进展过程中，起病侧运动障碍进展比非起病侧更快。而且进展速度对起病侧的依赖性也是不对称的：优势侧进展速度更容易保持恒定，而非优势侧对起病侧依赖很强，即如果优势侧起病，那么非优势侧进展较慢，如果非优势侧起病，那么非优势侧进展速度就大大加快。因此，鼓励非优势侧起病患者更多注重非优势的功能锻炼，可能有一定的临床意义。

3.2.4 起病侧与利手共同影响运动障碍进展 通过多因素分析，我们发现起病侧(优势/非优势)不单独对UPDRS-Ⅲ进展速度产生影响，但它的存在可改变发病年龄、利手、性别等因素的影响程度，尤其是当起病侧与利手同时存在时，目前缺乏类似的研究。有许多对右利手PD患者的研究认为左侧起病的患者可能运动症状进展速度更慢[9,22,23]，可能提示了优势侧起病患者进展更快，但这些研究不仅缺乏与左利手患者的对比，也没有讨论利手与起病侧对疾病进展的相互作用可能。未来还需要更多类似的研究进行探索。

3.3 发病年龄影响疾病进展 此次研究结果显示，发病年龄与疾病进展速度之间存在强烈的正向关系，即随着发病年龄的增长，每年H-Y分级、UPDRS-Ⅲ总分、优势侧UPDRS和非优势侧UPDRS的平均进展随之增加(P<0.05)。这与目前对晚发性PD比早发性PD进展更快的普遍认识相符[24～26]。

此外，在与性别、利手、起病侧和起病症状等因素共同作用时，发病年龄依然能够独立影响UPDRS-Ⅲ进展速度，表现出发病年龄越大进展速度越快的效应。而且由于存在明显的早晚发组与左右利手的交互效应，我们认为这种“年龄越大进展越快”的效应，在左利手患者中更为明显和突出(见图1)。考虑到此次研究中左利手患者人数较少，但仍然出现相对极端的表现，我们认为增加左利手患者的研究关注是值得注意的研究方向。

3.4 性别影响疾病进展 除了发病年龄以外，性别也被认为是可能影响PD表型的基本人口特征之一，并可能被认为是PD进展的独立影响因素[27]。在此次研究中，我们对不同起病症状和起病侧分组患者进行了性别差异分析，发现震颤起病和非优势侧起病患者的H-Y分级进展速度明显存在性别差异(P<0.05)，均表现出男性比女性更快的趋势；而在非震颤起病和优势侧起病患者中男性和女性无明显差别。这说明了性别与起病症状、起病侧对H-Y分级进展速度的影响可能存在交互效应，女性患者的性别保护作用只有在震颤起病和非优势侧起病的患者中才能体现。

有研究认为，女性PD患者疾病进展更慢可能是由于震颤起病患者进展速度较慢[28]，而女性更容易以震颤起病[28,29]的原因。然而，通过性别与其他影响因素的共同分析，我们发现性别能够独立影响UPDRS-Ⅲ进展速度(P<0.05)，与其他因素之间不存在交互效应。而起病症状(震颤/非震颤)与起病侧(优势/非优势)却可能通过影响利手、性别等因素间接影响进展速度，因此我们认为女性在PD中表现出的性别保护作用并不是因为与其他因素(如震颤)之间的关联而存在。

综上所述，PD的疾病进展受多种因素共同影响，诊断时的起病症状、起病侧、利手、性别和发病年龄等基线资料可作为评估疾病进展的考量因素。震颤在表型、治疗反应及疾病进展上均有其特殊性，震颤起病可能预示着更缓慢的疾病进展，对于新诊断或早期PD患者，早期识别对于评估疾病进展是有临床意义的。同时，在诊断早期应关注患者的利手及起病侧，优势侧起病可能预示着更快的疾病进展，并可能与利手对疾病进展存在相互作用，还需进行更多的研究探索。此外，发病年龄越大进展速度越快，且这种效应在人数较少的左利手患者中反而更为明显和突出，因此我们认为增加对左利手患者的研究关注是值得注意的研究方向。最后，此次研究结果显示，性别能够独立影响进展速度，“女性PD患者运动功能恶化速度更慢”这一趋势的存在与女性和其他因素(如震颤)之间的联系无关，但可能在震颤起病和非优势侧起病患者中才能体现。

本研究存在的不足之处：首先，此次研究不能完全排除帕金森综合征的可能性，因为早期PD患者的登记和相对较短的随访。其次，本次研究中纳入的左利手患者数量较少，这可能与全体人群中仅10%左利手有关[30]，但仍需要纳入更多左利手患者作对照的进一步研究。