17例髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病患者的临床分析

周少旦，付 桔，卜秀群，韦馨娴，陆婉杏，李洵桦，胡瑞婷

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(Myelin oligodendrocyte glycoprotien,MOG)是少突胶质细胞表面和胞体中的一种糖蛋白，仅在脑、脊髓和视神经等部位中枢神经系统表达，其作用机制尚未明确，但研究已证实MOG抗体在中枢神经自身免疫性疾病中具有重要作用[1]。过去研究认为MOG抗体仅伴随多发性硬化(multiple sclerosis,MS)和视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)等中枢神经系统脱髓鞘疾病出现[2]。随着分子生物学的不断发展，加深了MOG抗体的认识，目前研究认为MOG抗体相关疾病(MOG antibody-associated disease,MOGAD)是一种独立的疾病状态，主要表现为复发或单相病程的视神经炎(optic neuritis,ON)、脊髓炎、脑炎、脑脊髓炎、脑膜脑炎，脊液或(和)血清MOG抗体阳性，可与MS、水通道蛋白4(APQ4)抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)、急性播散性脑脊髓膜炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)等疾病存在部分临床症状重叠，但其发病机制、临床表现、治疗方案和预后不同[3]。本文通过收集中山大学附属第一医院17例MOG抗体阳性MOGAD患者的临床资料并进行回顾性分析，探讨MOGAD患者临床特点及影像学表现。

1 临床资料

通过回顾性方法收集2017年1月-2019年6月就诊于中山大学附属第一医院神经内科17例MOGAD患者临床资料，包括性别、年龄、病史、起病形式、临床症状、MRI表现、神经电生理检查、脑脊液检验、抗核抗体谱、血沉、甲状腺抗体、治疗方案及预后等。MOGAD诊断标准(2020年MOGAD诊断和治疗中国专家共识)：(1)临床上表现为ON(包括慢性复发性炎性视神经病变)、脑炎、脑干脑炎、脑膜脑炎、脊髓炎等一种或几种；(2)与CNS脱髓鞘相关的MRI或电生理检查结果；(3)血清或(和)脑脊液MOG抗体阳性[4]。

2 结 果

2.1 一般资料 17例MOGAD患者中，男性11例，女性6例，男女比例为1.83∶1，发病年龄为(27.76±12.22)(10～54)岁。3例有病毒性脑炎/脑膜脑炎病史(3/17，17.65%)，1例有地中海贫血病史(1/17，5.88%)，1例有肺结核病史(1/17，5.88%)，12例无特殊病史。5例患者发病前2 w内有明确前驱感染史(5/17，29.41%)，其中4例为急性上呼吸道感染症状，1例为明确的口腔溃疡病史。

2.2 临床特点 10例患者表现视物模糊(8/17)、视野缺损(2/17)、视物变形(2/17)等ON症状(10/17，58.82%)，单侧和双侧视神经受累各5例。9例患者表现肢体乏力(9/17)、肢体麻木(8/17)、大小便障碍(3/17)等脊髓受累症状(9/17，52.94%)。10例患者表现头痛、头晕、反应迟钝、记忆力下降、精神行为异常、共济失调、癫痫等脑部受累症状(10/17，58.82%)，其中癫痫和头痛各4例，反应迟钝、记忆力下降、精神行为异常2例，共济失调1例。1例表现为典型ADEM症状，主要表现为头痛、呕吐、四肢无力麻木、大小便障碍等症状。

2.3 辅助检查 17例患者均行腰椎穿刺，其中2例脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)压力>180 mmH2O(2/17，11.76%)，所检CSF均为无色透明，8例白细胞不同程度增高，波动于(29～480)×106/L(8/17，47.06%)。9例CSF蛋白增高(9/17，52.94%)，2例CSF蛋白大于1 g/L(2/17，11.76%)，CSF糖均正常，1例CSF氯化物降低(1/17，5.88%)，IgG指数波动于0.243～0.724。17例患者血清均检测出MOG抗体(17/17，100%)，抗体滴度为(1∶10～1∶320)。其中7例CSF检测出MOG抗体(7/17，41.18%)，抗体滴度为(1∶1～1∶32)。1例血清MOG抗体滴度为1∶100，脑脊液MOG抗体滴度为1∶3.2，且合并CSF抗NMDAR抗体(1∶3.2)及GFAP抗体阳性(1∶32)。1例合并CSF寡克隆区带抗体阳性(1/17，5.88%)。1例合并CSF及血清APQ4抗体阳性(1/17，5.88%)。5例血沉增快(5/17，29.41%)，7例抗核抗体阳性(7/17，41.18%)。11例患者行甲状腺抗体检测，其中5例为甲状腺抗体阳性(5/11，45.45%)。

2.4 影像学特点 17例患者MRI均发现病灶(17/17，100%)，主要表现为颅脑、脊髓、视神经、脑膜等部位T2WI、T2FLAIR序列斑片状高信号影，部分出现边缘强化或斑片状强化。8例患者视神经MRI提示双侧或单侧视神经异常信号，可见视神经局限性增粗水肿(8/17，47.06%)，均为视神经前段，节段>1/2视神经，3例出现斑片状强化。16例病灶累及脑部，主要累及大脑皮质下白质(4/17，23.53%)、丘脑(4/17，23.53%)、侧脑室旁白质(2/17，11.76%)、胼胝体(2/17，11.76%)、脑干(中脑1/17、脑桥4/17、延髓5/17)、小脑(1/17，5.88%)、脑膜(2/17，11.76%)。8例病灶累及脊髓，主要累及颈髓(7/17，41.18%)、胸髓(4/17，23.53%)、脊髓圆锥(1/17，5.88%)，其中5例表现为>3个节段的长节段脊髓炎，3例表现为<3个节段的短节段脊髓炎(见图1～图3)。

图1 MOGAD患者MRI表现。A：T2WI示双侧视神经眶内段长T2信号影，左侧较右侧增粗肿胀明显;B：T2FLAIR示左侧视神经高信号影，长度>1/2视神经;C：T2WI示脑桥腹侧长T2信号影

图2 MOGAD患者脊髓MRI表现。A：T2WI示颈2～7椎体水平脊髓内可见长T2信号影;B：T2WI示颈2-3椎体水平脊髓内可见长T2信号影

图3 MOGAD头部MRI表现。A、B：T2FLAIR示左侧额顶叶皮质下白质大片高信号影，可见斑片状强化；C：T2FLAIR示右侧大脑脚、脑干高信号影；D：T2FLAIR示胼胝体、扣带回、额叶皮质下白质高信号影

2.5 神经电生理检查 15例患者行视觉诱发电位(VEP)，其中8例提示双侧视觉通路异常(8/15，53.33%)，3例提示单侧视觉通路异常(3/15，20%)，主要表现为P100波潜伏期延长，波幅下降。9例患者行体感诱发电位(SEP)，5例提示异常(5/9，55.56%)。

2.6 治疗和预后 17例患者入院均予甲强龙冲击治疗(500～1000 mg/d)，13例患者同时予静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)冲击治疗5 d[0.4 g/(kg·d)]，激素逐渐减量，维持3～6个月。16例患者症状在1个月内均有改善，1例患者症状改善不明显，予血浆置换治疗3次后症状改善。电话及临床随访1 y内，6例出现复发(6/17，35.29%)，其中1例加用吗替麦考酚酯序贯治疗，1例加用硫唑嘌呤序贯治疗，4例患者再次予激素冲击，症状改善。

3 讨 论

目前MOG在中枢神经系统的作用尚未明确，有研究认为MOG作为细胞黏附因子，通过调节少突胶质细胞微管的稳定性，从而发挥生物学效应[5]。研究证实，MOG抗体在NMDAR抗体阳性的自身免疫性脑炎、病毒感染后CNS自身免疫性炎性疾病、典型MS等疾病中具有重要的作用[6,7]。目前最新研究认为MOGAD是MOG抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病，是一种新的有特异性治疗策略和方法的疾病状态，其临床特征不同于典型MS、NMOSD、ADEM等其他CNS炎性脱髓鞘疾病，但可存在临床特征交叉重叠[3]。

国外研究发现MOGAD可发生于任何年龄段，儿童多发，成人发病中位年龄为30岁左右，女性多见[8]。也有部分研究发现MOGAD中，男性发病率较高[9]，我国学者研究提示男女发病比例为13∶9[10]。本研究男女发病比例为1.83∶1，男性较多见，发病年龄较早，而MS、NMOSD均是女性多发，发病年龄为20～40岁，儿童少见，此结果提示MOGAD发病年龄及性别不同于MS、NMOSD[3,10]。MOGAD常见症状为ON，其次为脊髓炎、ADEM、脑干脑炎、脑膜脑炎等，部分患者可表现为癫痫。MS患者ON主要累及单侧，以短节段视神经损害为主。APQ4抗体阳性ON可累及双侧或单侧视神经，常累及视交叉或视神经后段，节段常长于视神经1/2，症状较重，常以视物模糊为主要症状，易复发。而MOGAD相关性ON主要累及双侧视神经，以前段视神经为主，节段较长，较少累及视交叉，表现为视物模糊、视野缺损、视乳头水肿等，44%～83%患者可出现症状复发，预后较好[4,8,11]。本组患者中10例出现NO症状，累及单侧和双侧视神经各5例，均为视神经前段长节段损害，8例视神经MRI提示双侧或单侧视神经前段局限性增粗水肿，节段>1/2视神经，3例出现斑片状强化。VEP检查提示约73.33%患者出现视神经P100波潜伏期延长，波幅下降，以双侧受累为主，与之前研究结果一致，提示部分患者出现临床症状前已存在视神经损害。与AQP4抗体阳性的NMOSD相比，MOGAD视神经受累症状复发率较高，但其功能预后较好[12]。儿童MOGAD发病年龄较早，主要表现为ADEM或类ADEM症状，极少数表现为极后区综合征，复发间隔时间较长[13]。本组患者中1例38岁男性患者临床症状表现为典型ADEM。

MOGAD患者MR病灶缺乏特异性，主要累及侧脑室旁白质、双侧丘脑、脑桥、脊髓、视神经等部位[12]。MOGAD患者视神经MR表现与APQ4阳性的NMOSD比较，视神经增粗水肿更明显，多位于视交叉前部，节段较长，可出现强化[14]。侧脑室旁白质斑片状病灶不如MS典型，无明显垂直于侧脑室长轴的特征[8]。NMOSD患者脑部病灶多位于极后区或脑干，脑膜强化少见。与NMOSD比较，MOGAD患者大脑灰质及皮质旁白质受累较常见，部分患者可出现脑膜强化[4,14]。研究报道，60%的儿童患者可出现双侧丘脑的病变，也有部分儿童患者出现小脑脚病变[15]。MS患者脊髓病灶主要以短节段受累为主，常位于脊髓偏侧，NMOSD脊髓病灶常为长节段病灶，多位于中央管周围，极少累及脊髓圆锥。而MOGAD患者脊髓炎主要累及颈胸段脊髓，部分累及腰髓和脊髓圆锥，可出现长节段和短节段病灶，以不连续短节段病变更常见，横断面病灶可见于脊髓中央或周围[4,10]。本组17例患者头部及脊髓MRI均发现病灶，主要表现为累及颅脑、脊髓、视神经、脑膜等部位T2WI、T2FLAIR序列斑片状高信号影，可部分出现边缘强化。47.06%的患者出现脊髓受累，以颈胸段为主，长节段脊髓炎和短节段脊髓炎均出现，1例累及脊髓圆锥，提示MOGAD影像学特点不同于MS、NMOSD。

早期研究认为MOG抗体仅存在于血清中，随着研究的不断深入，发现CSF也可检出MOG抗体，但检出率较外周血清低[3]。本组17例患者血清均可检出MOG抗体，滴度为(1∶10～1∶320)，而CSF检测出MOG抗体仅有7例，抗体滴度为(1∶1～1∶32)，提示血清MOG抗体检测比CSF更为敏感且抗体滴度更高。研究发现MOGAD患者血清MOG抗体滴度与疾病的严重程度、复发率、复发间隔时间存在相关性[8]。本组病例电话随访1 y中，6例患者复发，血清MOG抗体滴度为(1∶32～1∶100)，提示抗体滴度可能与疾病复发存在相关可能。MOGAD患者CSF或血清中可检测出其他自身抗体，本组发现1例MOGAD患者合并血清抗NMDAR抗体及GFAP抗体阳性，1例患者合并CSF及血清APQ4抗体阳性，约半数患者合并血清其他自身抗体阳性，提示MOGAD可合并其他自身免疫性疾病。

目前MOGAD尚无明确指南，故MOGAD的诊断标准和治疗方案等尚存在争议。国内外研究的治疗方案均是根据NMOSD、MS等其他中枢神经系统自身免疫性疾病的治疗经验制定，对于是否长期使用激素或免疫抑制剂尚未明确[4]。研究证实，急性期给予糖皮质激素和IVIG冲击治疗，大多数患者预后良好，部分患者遗留后遗症，61.8%患者可出现复发[8]。国外学者发现免疫抑制剂或激素长期维持可减少MOGAD的复发率，但目前缺乏大样本数据[15]。本组17例患者入院时均予激素冲击治疗，13例同时予IVIG冲击治疗，16例症状在1个月内均有改善，1例症状改善不明显，予血浆置换治疗3次后症状改善，与此前国内外研究结果一致。电话随访1 y中，6例出现复发，复发率为35.29%，其中2例加用免疫抑制剂，4例再次予糖皮质激素冲击治疗后症状改善。与既往研究相比，本组患者复发率较低，可能原因为随访时间较短或病例数较少。

综上，MOGAD是一种独立的疾病，其以血清或脑脊液MOG抗体为生物标志物，临床表现多样，与MS、NMOSD、ADEM等其他CNS炎性脱髓鞘疾病存在交叉重叠，大多数患者急性期免疫治疗有效，部分出现复发，复发率可能与血清或脑脊液MOG抗体滴度存在相关性，长期糖皮质激素或免疫抑制剂治疗方案尚存在争议。本研究存在一定局限性，样本量较少，随访时间较短，且缺乏儿童患者，后续研究需扩大样本量，纳入多中心研究，增加随访时间。