基于“辛补肝”理论探析“辛味药”干预原发性肝癌TACE 术后复发转移机理

祝学栋，祝捷，金钊，由凤鸣,3，严然*

(1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075；2.成都中医药大学，四川 成都 610075；3.成都中医药大学肿瘤学教研室，四川 成都 610075)

0 引言

原发性肝癌以起病隐匿，进展快，恶性程度高，为特点，大多数患者在发现时已失去手术治疗的最佳时机。而经皮肝动脉化疗栓塞术(TACE)作为无手术机会的原发性肝癌首选治疗方式[1]，已广泛用于临床。TACE 术以栓塞肿瘤血管，阻断肿瘤细胞能源供应；同时局部化疗杀死肿瘤细胞，达到控制肿瘤生长，延长患者生存期[2]。但TACE 术后导致的正常肝组织严重损害，诱发肝硬化形成，并致机体免疫力下降，使肿瘤干细胞(CSC)获得迁徙能力、甲胎蛋白(AFP)升高及转移前癌微环境形成，为TACE 术后复发转移创造了条件。而如何干预TACE 术后复发转移无论中西医也少有论及，已成为提高临床疗效亟待解决的问题[3]-[5]。笔者试从中医“辛补肝”理论出发，以药物性味角度探讨“辛味药”畅气机，散积滞，补肝体，助肝用等防治TACE 术后复发转移的理论机制。

1 辛补肝内涵及与TACE 术肿瘤复发转移关联

1.1 辛补肝内涵

五脏之中，肝为刚脏，主藏血，主疏泻，畅达气机，喜调达恶抑郁。辛味药总体来说有两方面功效：一为基础功效，即能散、能行；一为引申功效，如能润、能通、能化、能升等[6]。“辛”具有宣发、行散的作用，正合肝之性，故可助肝之用调畅全身气机。《素问·藏气法时论》曰：“肝欲散，急食辛以散之，以辛补之”辛散之法治肝理论始立。金代张元素根据《内经》“辛散治肝”理论，提出辛散补肝具体用药：“肝欲散，急食辛以散之，川芎；以辛补之，细辛”。而明代张介宾基于肝性，明确了“补”“泻”的含义，即“顺其性者为补，逆其性者为泻。”王玉芳[7]等利用实验证明川芎、细辛等性味药具有抑制肝细胞脂肪变性和纤维化，保护肝细胞的作用。均可说明“辛”味药顺肝之性，散其郁结，调和气血使肝疏畅通达以达到“补肝”之目的。不少医家仅以“辛散肝”等同于“辛补”，但毛以林[8]-[9]认为“辛补肝”当为肝虚证的治疗法则：1.肝阴血虚，辛味药通津以润燥，肝体得充；2.肝阳气虚，辛温药温阳以散寒，肝用得助。笔者赞同该观点，“补”之含义应当宽，由《难经.六十九难》衍生出的中医治法“虚则补之，实则泻之”可知虚当有补之意，故“辛补肝”总体有两层含义即通过补肝阴益肝体、畅气机助肝用。“辛补肝阴”是因腠理得宣，津液得行使得肝阴血得充，此亦乃辛能润之理。

1.2 TACE 与“辛补肝”关联

经皮肝动脉化疗栓塞术(TACE)，是将导管选择性或超选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，以适当的速度注入适量的栓塞剂，栓塞肿瘤的供血动脉，阻断肿瘤的血供，导致肿瘤缺血、缺氧，并使用抗癌药物或药物微球进行同步化疗栓塞，达到抑制肿瘤生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。因肝癌细胞有80%血供来自肝动脉，故TACE 术治疗不可切除的原发性肝癌效果已经得到公认，但由于大量化疗药及碘油栓塞会造成正常肝组织缺血缺氧，导致机体整体功能严重损害，并可导致外周血中CD3+,CD4+,CD4+/CD8+,NK 细胞降低，免疫力下降[10]，同时也能促进转化生长因子(TGF-β1)升高，促进上皮间质化(EMT)形成[11-14]，使肿瘤干细胞(CSC)获得迁徙能力[15-16]，亦能使利于肿瘤继续生长和转移的原发及转移前癌微环境的形成[11]，为TACE 术后复发转移创造了必要条件。而“辛”味药能散能行，补肝阴，调畅气机，使化疗栓塞术后正气得复，增强抗邪能力，保护肝功能，改善EMT，干预肿瘤微环境及转移龛，弥散碘油沉积，增加化疗药物渗透，抑制AFP产生等防治TACE 术后复发转移。

2 辛能行能散，助肝之用，干预TACE 术后肿瘤复发转移

2.1 辛助肝调畅气机，恢复正气，抑制复发转移。

辛之行，即行气行血，调畅气机；辛之散，即散表邪、散里结、散寒滞，使正气恢复，血脉通调。TACE 术运用碘油或明胶海绵颗粒等阻塞肝癌供血动脉，虽使癌细胞失去能量供应而发生萎缩坏死，同时不可避免栓塞剂及灌注化疗药进入非肿瘤供血动脉造成肝组织功能的严重损害，并可[16]明显抑制机体的免疫系统，利于肿瘤复发。从中医方面来讲，肝癌细胞的无限生长不断蚕食机体正气，且阻碍气机的正常运行，加之TACE 术对血脉的栓塞阻滞，使气机升降失常，正气日益虚损。《内经》有云“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，至虚之地，必是留邪之所。一方面：TACE 术后癌原发地正气更加匮乏，在一定时期内导致免疫力低下，肝功能受损[2]；另一方面：正虚固摄癌毒能力减弱，肿瘤细胞之间粘附力降低，且TACE 术后高TGF-β1 水平促使EMT 形成[25]，肿瘤干细胞获得迁徙能力，同时在至虚之地诱导转移龛形成，最终发生肿瘤侵袭转移[17-19]。气机升降失调是导致正虚的关键因素[20]，是诱导转移龛(PMN)形成的基本病理环节[18]。中医所讲“正气”好比人体免疫力及各脏器功能的正常发挥[21]，故辛味药可通过助肝辛散恢复正气，增强肝免疫力，并固摄癌毒，干预肿瘤复发转移。王玉芳等相关实验证明辛味药“川芎”“细辛”可抑制肝细胞脂肪变性和纤维化，保护肝细胞，使肝功能得以恢复。李宗友等研究表明辛味药中柴胡果胶多糖[22]、淫羊藿多糖、当归多糖[23]等能促进淋巴细胞增殖、成熟，活化T、B 细胞，提高细胞、体液免疫功能。正气充足，免疫力提高，可有效抑制TACE 术后癌细胞“死灰复燃”，同时亦可抑制恶性肿瘤转移定值的“土壤”—PMN 形成。吕文姣等团队通过镜检发现TGF-β1 作用于肺癌细胞可见细胞由立方形上皮形态转变为细长梭形，使细胞间粘附能力降低，促使细胞发生EMT，获得迁徙运动能力，进而为癌转移创造条件。在加入含有辛味药“半夏”“枳壳”的益气除痰方后可逆转TGF-β1 引起的细胞形态改变，并改善肿瘤微环境瘀滞状态抑制EMT 形成[17]。笔者借此可认为细胞形态粘附力降低与正气虚衰不能固摄密切相关。故推论辛味药可助肝畅气机，恢复正气，固摄癌毒，使得TACE 术后残余癌细胞侵袭运动力下降，从而抑制其复发与转移。

2.2 辛助肝疏散，强化TACE 效应，干预术后癌之微环境。

辛味药行散功效，通过宣畅气机助肝疏泄之用，调节血量分布。中药药理研究表明辛味药“川芎”有效成分生物碱及其酚性部位，具有降低外周血管阻力的作用，可以直接扩张周围血管从而增加机体血流量[25]。故辛味药具有使组织内血液流速增快、流量增大的作用。贾群玲、韩国宏[26-27]等团队研究证明TACE 术中栓塞剂碘油的沉积及分布范围是影响其预后的独立影响因素，碘油分布范围及滞留时间与TACE 效应及预后成正相关性，且[28,29]碘油更倾向长时间停留在富血供的肝癌组织中。因此，可推论辛味药通过加强肝的行散功效，增加碘油在肝癌组织供血动脉的分布范围，同时亦可对靶区起局部化疗作用的药物弥散更广泛，使得整个化疗栓塞效果得以加强。正常肝组织有门静脉、肝动脉双重血供[30]，并可通过该两套供血系统加速碘油及化疗药在正常肝组织的清除[31]，而辛味药同样也可进一步降低化疗栓塞物质在正常肝组织的滞留时间，以尽量减少对正常肝组织的损害。另外，由于肝癌组织细胞长期处于乏氧的微环境中[32]，TACE 对肝癌组织的供血动脉直接栓塞的作用又造成微环境的高度缺血缺氧，导致缺氧诱导因子(HIF-1α)高度表达，促使血管上皮生长因子(VEGF)刺激肿瘤新生血管生成，而TACE 后残存的肿瘤细胞又处于活跃状态，并透过极不完整的新生血管壁进入血液循环进而造成术后复发转移[33-35]。中医方面，谢娟[36]等通过研究认为“内风”是肝癌转移的始动因素和关键病机，并可通过息风预防肝癌转移。王安璐[37]经过分析研究认为肿瘤血瘀的本质是局部微环境的缺血、缺氧状态。因此，TACE栓塞血脉可引起气机阻滞、升降失调，导致内风暗动，并携带残余癌毒游走，与此同时气滞所形成的血瘀微环境经过缺氧诱导后促使肿瘤新生血管形成，最终导致癌复发转移。而辛味药能行能散，助肝恢复疏泄功能，畅条气机，改善气滞血瘀状态，纠正肿瘤缺血缺氧微环境，从而干预TACE 术后肿瘤的复发转移。研究表明辛味药“川芎”有效化学成分川芎嗪可抑制VEGF 表达，并且与TACE 联合能提高临床疗效，延长患者生存期[38]。

3 辛补肝体益肝阴，抑制TACE 后AFP 升高，恢复肝功能，降低复发转移几率

辛补肝阴，即辛味药通过行散宣通气液运行的通道，使得津液及肝之阴血得以输布，肝阴亏虚所表现的濡润不足得以滋养。甲胎蛋白(AFP)作为监测肝癌发生发展及TACE 预后的重要指标，其产生是由于大量幼稚肝细胞所分泌，因而大量增殖的低分化肝癌细胞其释放入血的AFP 含量异常升高。从中医阴阳角度来看，可将发挥肝功能的肝细胞及其生存的微环境分别对应“肝阳”和“肝阴”，正常情况下，阴阳处于动态平衡状态。若“阴”亏虚乃至耗竭，肝阴不制阳而阳亢，则肝细胞过度增殖；肝阴不濡阳，肝细胞无阴滋养不得分化成熟，幼稚肝细胞大量堆积，肝癌组织形成，AFP 重新被表达。因此，大量AFP 的产生与肝阴亏虚密切相关。相关研究表明，AFP指标与热象类症状群关系密切，且更多见于肝阴亏虚证等[39]。TACE 通过栓塞作用阻滞气机，使肝疏泄功能失常，无以通行阴液，肝阴更加不足。张院辉等临床研究发现TACE 术后肝阴血虚证明显增多[40]。因此，可通过辛味药发挥宣畅腠理，通行津液之效，促使肝阴恢复，机体及细胞之用才得以正常运转，亦可抑制AFP 升高，恢复肝功能，改善TACE 预后。卢义琼等对辛补肝阴的代表方“一贯煎”加味并联合TACE 治疗中晚期原发性肝癌，其总缓解率及患者术后血清AFP 水平均显著优于单纯应用TACE，提示加味一贯煎可以提高TACE 的治疗效率，从而降低复发转移几率[41]。

综上：辛味药①能通过助肝疏散，调畅气机，恢复正气，固摄TACE 术后残余癌毒；②通过行散扩大碘油栓塞面积并加速化疗栓塞药物在正常肝组织内的清除，同时改善缺血缺氧微环境，强化TACE 疗效；③通过宣畅腠理，通行津液，补肝体益肝阴恢复肝功能，抑制TACE 术后AFP 产生。结合以上三点，本文分别从辛补肝体，辛助肝用，探讨了“辛味药”在干预TACE 术后复发转移的理论机制，为临床介入治疗联合中医药提供一个新的理论参考。由于个人局限性，至于“辛补肝”理论在TACE 术治疗前后的作用及其更深层次的机制需要临床研究的进一步纠正和完善。