激素性股骨头坏死信号通路的研究进展

赵云超，李晓明，王恒俊，周婷婷，房庆鹏，赵阳

（河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061001）

0 引言

股骨头坏死是临床中较为常见但治疗难度较大的骨科疾病之一。随着临床医疗技术的不断发展，临床广泛采用糖皮质激素药物进行治疗，该药物的大量使用导致非创伤性股骨头坏死新发病例每年显著增加[1-2]。目前，糖皮质激素所致股骨头坏死具体相关因素尚未明确，然而随着对细胞内信号通路深入研究，针对糖皮质激素所致股骨头坏死信号通路有了进一步发展，大量研究指出大多数信号通路均参与糖皮质激素引发股骨头坏死发展及发生[3-4]。研究糖皮质激素导致股骨头坏死发生信号通路，明确股骨头坏死确切机制，为后期该疾病的早期治疗以及预防具有重要作用[5-6]。近年来，临床对于糖皮质激素所致股骨头坏死信号通路有了深入研究，为此综述如下。

1 TNF-a-STAT1-Caspase-3

TNF-α-STAT1-Caspase-3参与细胞凋亡过程，糖皮质激素针对该信号通路主要影响为调控巨噬细胞以及脂肪细胞。作为糖皮质激素靶细胞，巨噬细胞以及脂肪细胞会形成过量TNF-α，对STAT1-Caspase-3激活，促使成骨细胞以及骨细胞凋亡被影响，引起股骨头坏死。

2 TGF-β/Smad

TGF-β/Smad信号在细胞生长、凋亡以及风化等一系列过程中具有重要作用，是当前重要探讨信号通路。据大量研究表明，股骨头坏死的发生与该信号通路之间存在紧密关系，该通路信号调节股骨头以及成骨细胞血管内皮细胞分化以及成熟，确保破骨细胞以及骨细胞之间平衡得到维持，促进股骨头内新生血管形成[7]。TGF-β受体与TGF-β之间相结合，导致细胞质中Smad2/3磷酸化，发生磷酸化后再与Smad4之间相结合，随后形成Smad2/3复合体并进入细胞核内，该复合体在靶基因以及细胞核中相结合后对下游靶基因起到激活作用，分别为：α-SMA、Runx2和Collal等。其中Runx2属于骨髓间充质干细胞至成骨细胞分化特异性转录调节因子，决定着骨细胞成熟情况以及分化状况。TGF-β/Smad针对Runx2上游信号活性起到调节作用，经活化以后TGF-β/Smad信号通路对Runx2表达起到促进效果，使成骨细胞分化显著增加，从而加速成骨形成。糖皮质激素介导TGF-β/Smad信号通路抑制是引起骨坏死形成核心机制其一，TGF-β/Smad表达下降是由于GCS免疫抑制以及抗炎效果所致，减少成骨细胞分化，导致大量骨量发生丢失，并且抑制了股骨头血管内皮细胞增殖，引发血管成熟异常，减少血供，从而引发股骨头坏死[8]。

有研究人员指出，Erk通路可被IL-36受体以及IL-36α激活，Erk活化以后对Smad2/3复合体起到抑制作用，同时对Smad调控有关α-Sma表达以及相关基因Collal，引起股骨头坏死[9]。由此可见，股骨头坏死发生与糖皮质激素所致TGF-β/Smad信号抑制有重要联系[10]。

3 TLR4

Toll样受体家族中TLR4十分常见，其主要表达为树突状细胞以及单核/巨噬细胞，对病源分子模式进行识别，同时在免疫应答以及免疫识别中存在重要作用。据相关研究报道显示，在骨细胞内存在TLR4表达，同时其活化与TLR介导破骨细胞产生存在一定联系，骨代谢紊乱与TLR4免疫反应存在联系。TLR4信号传导主要依赖于MyD88，MyD88活化TLR4信号下游NF-kB，NF-kB对共刺激分子表达起到刺激，活化破骨细胞[11-12]。同时，NF-kB作为转录信号分子，对炎症有关基因表达以及多种免疫起到调节作用，NF-kB会促进单核/巨噬细胞增殖，产生破骨细胞。同时TLR4途径活化单核/巨噬细胞会产生炎症反应，引起股骨头坏死。

4 Wnt/β-catenin

Wnt/β-catenin信号通路作为高度保守，该通路与成骨细胞前体细胞分化成熟成骨细胞起到维持作用，对成骨细胞的凋亡起到抑制效果，对成骨细胞的存活以及增殖起到调控作用，大量研究均证实该通路在股骨头坏死发生过程中起到重要作用。LRP5/6共受体结合Wnt与膜卷曲受体（Frizzled）产生Wnt信号通路初始信号，对胞质中β-catenin失活起到抑制，同时促进其进入人体细胞核内并聚集。细胞核中T淋巴因子/淋巴增强因子与β-catenin相结合并活化，目标因子（如：Cyclin D1、Runx2以及c-Myc等）识别序列和β-catenin-T淋巴因子/淋巴增强因子复合体相结合对其目标因子表达进行调节，同时对下游信号进行激活，确保调控作用充分发挥，对成骨细胞死亡进行抑制，加速成骨形成，促使碱性磷酸酶在间充质多能细胞系表达显著增加，降低或抑制骨坏死发生。该信号通路还可抑制下游信号PPARγ抑制骨髓间充质干细胞分化成为脂肪细胞以及软骨细胞，股骨头坏死发生与糖皮质激素所致异常分化以及骨髓间充质干细胞多分化能力之间存在紧密联系。Wnt信号通路受糖皮质激素影响在于对β-catenin活化进行体制，同时对成骨细胞中Wnt信号有关分子表达进行调节，从而增加骨髓间充质干细胞脂肪化，降低成骨细胞生成率。

有研究人员指出，Dickkopf-1信号通路拮抗剂表达可通过糖皮质激素增强，促使细胞至脂肪细胞进行分化，引起大量骨质丢失[13]。可见，糖皮质激素经Wnt/β-catenin信号通路针对骨坏死疾病十分重要。

5 PPARγ

PPARγ属于核转录因子，对骨髓间充质干细胞起到刺激效果使其脂肪化，抑制骨细胞产生。据有关研究指出，糖皮质激素经β-catenin对PPARγ激活，活化或骨髓间充质干细胞至脂肪细胞进行分化，促使股骨头内压力显著增加，引起小血管闭塞，形成股骨头坏死。

6 PI3k/Akt

PI3k/Akt与细胞凋亡存在一定相关性，有研究指出该信号通路在细胞凋亡过程中占据重要价值作用，而对该通路信号抑制疑似和糖皮质激素所致成骨细胞凋亡有关。PI3k（磷脂酰肌醇3激酶）其部分包括催化亚基p110以及亚基p85。酪氨酸激酶受体以及亚基p85反应会引起自身构象发生改变，激活催化亚基p110，同时对下游Akt信号起到激活。但是细胞中亚基p85单体表达显著增加，过量后和亚基p85/催化亚基p110异二聚体相互竞争结合酪氨酸激酶，对Akt表达进行抑制。现如今，有相关报道指出，细胞中核心抑制细胞凋亡信号是Akt，对糖原合酶激酶3β活化进行阻止，确保细胞周期蛋白D1被保护，避免遭受蛋白酶体降解，与此同时对于细胞中p53蛋白水平进行限制，该蛋白与细胞周期蛋白D1均为细胞中维持细胞周期正常进行肌对蛋白凋亡抑制，Akt针对细胞周期蛋白D1以及p535凋亡，避免正常细胞周期终止，抑制细胞凋亡，其中PI3k/Akt信号通路受糖皮质激素影响在于亚基p85表达会受到糖皮质激素受体活化调控。糖皮质激素受体结合糖皮质激素发生活化，进入人体细胞核内并和靶基因之间相结合，增加亚基p85表达，过量后对Akt信号表达进行抑制，促使Akt保护成骨细胞能力降低，促进骨细胞大量凋亡，引发股骨头坏死。

有研究人员指出，Akt抑制剂以及PI3k能够促使糖皮质激素所致细胞凋亡效应增强。还有研究人员指出，股骨头内血管内皮细胞会受到PI3k/Akt影响，PI3k/Akt信号被人多能干细胞分泌物记过，确保股骨头内血管内皮细胞增殖，增强成血管能力以及迁移能力，促使股骨头血供长时间维持，有效治疗股骨头坏死[14-15]。因此，因糖皮质激素所致股骨头坏死而言，PI3k/Akt通路信号存在重要作用。

7 小结

糖皮质激素所致股骨头坏死属于多机制，多信号参与过程。GR和糖皮质激素结合进入细胞核中，经抑制目标基因表达或者是相关信号通路促进，使其生理效应充分发挥。糖皮质激素经多种信号通路在调节骨细胞/成骨细胞凋亡、破坏成骨细胞、骨髓基质细胞脂肪分化、破骨细胞平衡等存在重要价值。骨细胞以及成骨细胞出现大量凋亡，则会导致骨量持续减少，引发股骨头坏死或者是骨质疏松。成骨细胞分化减少与破骨细胞的分化增加导致成骨细胞与破骨细胞的平衡被打破，形成股骨头坏死。为此，在未来研究中针对激素性股骨头坏死还需开展深入研究，为该疾病后期治疗和预防提供有效依据。