阿片类药物诱导痛觉过敏的机制及防治研究进展

冉敏，陈菲菲，张晓宇，陈治军

（1桂林医学院研究生学院麻醉学系，广西 桂林；2武汉市第一医院麻醉科，湖北 武汉）

0 引言

阿片类药物是强效镇痛药，常用于慢性非癌性疼痛及围术期急性疼痛，但是，阿片类药物也有很多副作用，如恶心呕吐、呼吸抑制等，但最影响其长期使用的是阿片类药物耐受及痛觉过敏(opioidinduced hyperalgesia,OIH)。随着研究的不断进展，我们对OIH的机制有了进一步了解，本文着重就OIH的机制及防治的研究进展做一综述，旨在为今后的疼痛管理和优化阿片类药物的使用提供依据。

1 痛觉过敏的定义

痛觉过敏，即对伤害性刺激敏感性增加，可表现为异常痛觉，也可表现为痛阈降低和对阈上刺激反应增加，即刺激-疼痛曲线向左偏移，正常非痛性刺激变为伤害性刺激，它是一种发生在中枢神经系统内的药物引起的疼痛感觉，不能通过增加剂量来克服疼痛。

2 痛觉过敏机制

2.1 中枢谷氨酸能系统

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体是兴奋性谷氨酸离子通道型受体，NR2B 是NMDA受体的亚单位，主要分布于与伤害性感受传导密切相关的脊髓背角、边缘系统等处。研究表明术中输注瑞芬太尼可显著上调脊髓NR2B 磷酸化水平[1]。国外有研究[2]发现用NMDAR 拮抗剂 MK-801可减轻吗啡所致OIH 。NMDAR参与痛觉过敏形成，而NMDAR 拮抗剂可减轻OIH，这对OIH的防治有指导意义。

2.2 兴奋性肽类物质增多及炎症介质

在阿片类药物持续使用过程中，脊髓强啡肽可随之而增加，而这些增加的强啡肽可促进降钙素基因相关肽从初级传入神经元释放。一项研究发现长期使用吗啡可增加兴奋性神经肽如降钙素基因相关肽和 p 物质的活性[3]。

2.3 下行易化作用

延髓丘脑腹内侧核（rostral ventromedial medulla，RVM）是下行易化系统的一个重要的核团，它接受中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray matter，PAG）的传入信息，其传出纤维主要经过脊髓背外侧束和腹外侧束下行到达延髓和脊髓背角。阻断RVM中胆囊收缩素受体可阻断吗啡引起的持续性全身痛觉过敏[4]。且在PAG中给予G蛋白信号抑制剂可逆转小剂量吗啡引起的急性痛觉过敏[5]。国外相关研究[6]发现脊髓下行通路背外侧索的损伤阻止了兴奋性神经肽的增加。

2.4 Toll样受体4 (TLR4)

TLR4主要由小胶质细胞表达，TLR4在介导阿片类药物引起的胶质细胞活化和促炎性细胞因子释放中起着关键作用。多种阿片受体的配体也被发现具有TLR4激动剂的作用，如阿片激动剂吗啡是TLR4激动剂，而阿片拮抗剂如纳洛酮是TLR4拮抗剂[7]。

2.5 胶质细胞

研究发现，重复给予吗啡可使脊髓、外侧中脑导水管周围灰质物质的小胶质细胞和星形胶质细胞发生同步激活[8，9]。吗啡可以提高星形胶质细胞的磷酸化氨基末端蛋白激酶水平，用JNK拮抗剂和NMDA拮抗剂可以阻止OIH的发生[10]。这为痛觉过敏的防治提供了新的方向，且表明除神经元外，胶质细胞在OIH形成过程中也参与了作用。

2.6 其他机制

Tsai等[11]发现OIH与脊髓阿片受体与Gs的耦联增加有关。也有研究表明长时程增强可促进OIH形成，脊髓背角浅层神经元和c纤维之间的突触，是伤害性信息处理的主要部位。Drdla等发现，在瑞芬太尼停药后，伤害性c纤维和脊髓背角浅层神经元之间的突触增强[12]。除了以上机制，脊髓环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性和RVM的神经可塑性也可促进OIH形成。

3 痛觉过敏防治

3.1 NMDA 受体拮抗药

氯胺酮是非选择性NMDA受体拮抗药，用氯胺酮0.15 mg·kg-1诱导，5 µg·kg·min-1术中维持降低了术后吗啡用量和疼痛评分[13]。美沙酮是一种阿片受体激动剂，也表现出一些弱NMDA拮抗作用。右美沙芬是一种非竞争性的NMDAR拮抗药，它作用于脊髓水平的 NMDA 受体从而影响周围疼痛信号的传递。

3.2 α2AR激动剂

α2AR激动剂可作用于外周及中枢的α2AR使局部释放脑啡肽物质，阻滞 C-神经纤维并抑制脊髓背角NMDA受体的磷酸化来发挥镇痛作用[14]。钟亚楠[15]将右美托咪定用于腹腔镜胆囊切除术的患者，发现其抑制瑞芬太尼致术后痛觉过敏的ED50为0.394µg·kg·h-1，ED95为0.604µg·kg·h-1。

3.3 电针刺激

电针刺激在近年来运用较多，可减少患者术后疼痛及恶心、呕吐。研究发现，麻醉诱导前30min，电针刺激食管癌根治手术患者的郑门穴和内关穴，可促进内源性β-内啡肽的产生和抑制炎性介质PEG-E2和5-HT的释放[16]。Zhao等[17]发现，大鼠在应用瑞芬太尼后机械痛阈和热痛阈降低，用2Hz频率的电针刺激“足三里”和“三阴交”，可逆转其痛阈降低。

3.4 阿片类药物的应用

Song等[18]将甲状腺切除术患者随机分为高剂量和低剂量瑞芬太尼麻醉方案，发现高剂量组患者切口周围机械性疼痛阈值在术后48h有较大程度的降低。由于不完全的交叉耐受性，多个案例研究已报告可交替使用阿片类药物，从而减少阿片类药物所致痛觉过敏和耐受，改善镇痛[19]。术中在满足镇痛的条件下，瑞芬太尼低剂量维持，术毕前，逐渐减量可减少OIH，且在阿片类药物使用过程中，可交替使用。

3.5 其他防治措施

环氧化酶（COX） 抑制药可减少前列腺素和白三烯形成，从而减少炎症介质引起的疼痛刺激向中枢传递。一项研究发现，预先给予帕瑞昔布钠40mg静脉注射，可减少瑞芬太尼引起的痛觉过敏[20]。武林鑫等[21]发现术中输注超低剂量0.1 μg/（kg·h）纳洛酮可减轻大剂量瑞芬太尼诱发的患者术后痛觉过敏。

4 结论与展望

阿片类药物的广泛使用，使得OIH也逐渐凸显出来。本文总结中枢谷氨酸能系统、下行易化通路、长时程增强、G蛋白、TLR4、胶质细胞等参与痛觉过敏形成，通过对这些机制的了解，非甾体抗炎药、NMDA 受体拮抗药、α2AR激动剂以及电针的应用，这减少了痛觉过敏的形成，但仍未完全缓解OIH。这需要对其机制进行进一步研究，并将其应用于临床，来更好地应用阿片类药物管理患者疼痛。