利伐沙班与达比加群治疗房颤合并急性冠脉综合征患者PCI后的有效性和安全性对比

李庆勇 汤宝鹏 牛锁成 申文祥 周贤惠 芦颜美

(1濮阳市人民医院心内二科，河南 濮阳 457000；2新疆医科大学一附院起搏电生理科)

心房颤动(AF)是临床最常见的心律失常，危害是增加脑卒中及动脉栓塞的风险，脑卒中是AF致残致死的主因〔1〕。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是急性冠脉综合征(ACS)的有效治疗措施，而PCI后联合应用双重抗血小板药物(阿司匹林+P2Y12抑制剂)是目前指南推荐的预防ACS患者PCI后主要不良心血管事件(MACE)的标准方案〔2〕。AF患者PCI后理论上应该联合应用口服抗凝剂(OAC)和双重抗血小板治疗，即三联抗栓治疗(TAT)以减少动脉栓塞和冠脉支架内血栓的风险，但TAT方案明显增加了出血风险〔3〕。临床试验〔4,5〕及相关荟萃〔6〕分析显示：双重抗血栓治疗(DAT)包括OAC和P2Y12抑制剂明显降低了该人群的国际血栓形成与止血法学会(ISTH)大出血及临床相关小出血(CRNMB)等出血事件的风险，而脑卒中、周围动脉栓塞、心肌梗死及支架内血栓等缺血事件发生率同TAT方案无明显差异。新型口服抗凝药物(NOACs)越来越多的应用于房颤抗凝且效果显著〔7〕，但有关DAT方案中不同的NOACs同华法林相比是否降低AF合并ACS患者PCI后的风险目前国内未见相关文献报道，本研究将采用华法林、利伐沙班及达比加群分别联合一种P2Y12抑制剂(氯吡格雷或者替格瑞洛)，以评估其疗效差异，从而为临床抗栓策略提供新的依据。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2016年3月至2019年3月在濮阳市人民医院住院的AF合并ACS并接受PCI的患者345例，随机分为3组，华法林组(114例)：服用P2Y12受体拮抗剂(氯吡格雷或者替格瑞洛)联合华法林国际标准化比值(INR)2～3，利伐沙班组(116例)：服用P2Y12受体拮抗剂联合利伐沙班〔15 mg，1次/d(qd)〕，达比加群组(115例)：服用P2Y12受体拮抗剂联合达比加群〔150 mg，2次/d(bid)〕。各组基本资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 各组基线特征比较〔n(%)〕

1.2纳入标准 ①入选临床试验采用随机对照的方法，基础资料完整，随访时间≥12个月。②研究对象为AF合并ACS,接受PCI治疗。③各组患者近1个月无脑出血，无活动性出血，无严重贫血，无大面积脑梗死等抗凝禁忌证，纽约心脏病协会(NYHA)分级为Ⅰ～Ⅱ级。④患者及其家属知情本研究，同意配合并签署相关同意书，医院伦理委员会批准。

1.3排除标准 ①存在明显的肝肾功能异常或者合并肿瘤。②存在明显的抗凝禁忌证。③对选择的药物任何一种过敏。④未能按时随访复查，随访过程中要求出组，随访过程中自行调整关键药物，随访过程出现精神异常无法配合者。

1.4抗栓方案 所有入组患者术前采用双重抗血小板治疗(阿司匹林+P2Y12受体拮抗氯吡格雷或者替格瑞洛)+低分子肝素抗凝，术后24 h随机分为华法林组(2.5 mg，qd，调整INR值2～3，前3～5 d联合应用低分子肝素，联合一种P2Y12受体拮抗)，利伐沙班组(15 mg，qd，联合P2Y12受体拮抗)，达比加群组(150 mg，bid，联合一种P2Y12受体拮抗)，其他硝酸酯、他汀、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或者血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂(ARB)等药物继续服用。

1.5观察指标 全因死亡率、ISTH大出血、CRNMB、脑卒中、周围动脉栓塞、再发心肌梗死及支架内血栓发生率，住院时间。

1.6统计学分析 采用SPSS20.0统计软件进行完全随机设计的方差分析、LSD检验、t检验、多个独立样本非参数检验、χ2检验。

2 结 果

2.1各组间全因死亡率比较 华法林组〔7例(6.1%)〕、利伐沙班组〔5例(4.2%)〕与达比加群组〔6例(5.2%)〕全因死亡率无统计学差异(χ2=0.39，P=0.82)。

2.2各组间ISTH大出血发生率的比较 华法林组〔6例(5.3%)〕、利伐沙班组〔4例(3.4%)〕与达比加群组〔4例(3.5%)〕ISTH大出血发生率无统计学差异(χ2=0.63，P=0.73)。

2.3各组间CRNMB比较 利伐沙班组〔7例(6.0%)〕及达比加群组CRNMB发生率〔8例(7.0%)〕明显低于华法林组〔17例(14.9%)；χ2=6.47，P=0.04〕。利伐沙班与达比加群组CRNMB无统计学差异(P>0.05)。

2.4各组间脑卒中发生率的比较 华法林组〔4例(3.5%)〕、利伐沙班组〔5例(4.3%)〕与达比加群组〔6例(5.2%)〕脑卒中发生率无统计学差异(χ2=0.40，P=0.82)。

2.5各组间心肌梗死发生率的比较 华法林组〔6例(5.3%)〕、利伐沙班组〔7例(6.0%)〕与达比加群组〔7例(6.1%)〕心肌梗死发生率无统计学差异(χ2=0.05，P=0.97)。

2.6各组间支架内血栓发生率的比较 华法林组〔3例(2.6%)〕、利伐沙班组〔4例(3.4%)〕与达比加群组〔4例(3.5%)〕支架内发生率无统计学差异(χ2=0.17，P=0.92)。

2.7各组间周围动脉栓塞发生率的比较 华法林组〔6例(5.3%)〕、利伐沙班组〔7例(6.0%)〕与达比加群组〔6例(5.2%)〕周围动脉栓塞发生率无统计学差异(χ2=0.09，P=0.95)。

2.8各组间住院天数的比较 利伐沙班组〔(5.4±2.1)d〕及达比加群组〔(5.9±1.9)d〕住院天数明显短于华法林组〔(8.1±3.4)d；F=0.14，P=0.04〕。

3 讨 论

AF患者约30%合并ACS，约10%接受了PCI，如何在该人群中找到抗缺血和预防出血的最佳平衡点是目前治疗的难点〔8〕。研究显示〔9〕，同华法林联合双重抗血小板治疗的TAT相比，利伐沙班15 mg qd联合一种P2Y12抑制剂的DAT明显降低了AF患者PCI后的ISTH大出血及CRNMB等出血事件的风险，而脑卒中、周围动脉栓塞、心肌梗死及支架内血栓等缺血事件发生率同TAT方案无明显差异。研究〔10〕显示，同华法林联合双重抗血小板治疗的TAT相比，达比加群150 mg bid联合一种P2Y12抑制剂的DAT明显降低了AF患者PCI后大出血及小出血事件的风险，而脑卒中、周围动脉栓塞、心肌梗死及支架内血栓等缺血事件发生率同TAT方案无明显差异。因此，对于大多数AF合并ACS患者PCI后最佳的抗栓方案可能是DAT抗栓方案。

NOACs的临床应用使AF抗凝治疗进入了一个崭新的后华法林时代。有研究〔11〕共纳入14 264例AF患者，随机分为利伐沙班组(20 mg,qd) 与华法林组(INR 2～3),随访1年结果显示：利伐沙班组全因出血率同华法林无差异，颅内出血率及致死性出血率较华法林低，胃肠道出血有增加趋势，脑卒中发生率同华法林无差异。有研究〔12〕共纳入18 113例AF患者，比较了达比加群(150 mg,bid)、达比加群(110 mg,bid)、华法林(INR 2～3) 的抗凝效果，结果显示达比加群(150 mg，bid) 较华法林降低了脑卒中的风险，而达比加群(110 mg,bid)同华法林预防脑卒中的疗效相似。达比加群(150 mg，bid) 全因出血率同华法林无差异，上消化道出血率较华法林略增加；达比加群(110 mg,bid) 颅内出血率及全因出血率低于华法林，未增加消化道出血的风险。因此，NOACs的应用是影响AF合并PCI术后患者抗栓治疗有效性和安全性的关键因素〔13〕。

有关DAT方案中不同的NOACs同华法林相比是否降低AF合并ACS患者PCI后的风险目前国内未见相关文献报道，本研究采用华法林、利伐沙班及达比加群分别联合一种P2Y12抑制剂，在该人群随访12个月发现，利伐沙班和达比加群是等效的，可能更优于华法林。

综上所述，作为新型口服药物的达比加群及利伐沙班在DAT方案中是等效的，出血风险低于华法林，全因死亡率及缺血事件与华法林相当。对于大多数AF合并ACS患者PCI后最佳的抗栓方案〔14〕可能是一种P2Y12抑制剂联合一种NOACs。