支气管哮喘炎症表型与中医证候的相关性

赵欢欢 王明航 屠新敏 杨江 林晓红

(1河南中医药大学，河南 郑州 450046；2河南中医药大学第一附属医院)

支气管哮喘(简称哮喘)是一组由多种炎症细胞，如嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞、淋巴细胞、中性粒细胞(PMN)、平滑肌细胞、气道上皮细胞等和细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病〔1〕，属中医学中“哮病”的范畴。中医学认为，哮喘是因痰气交阻，闭塞气道，肺的升降失职所致。病因多以风、寒、痰、热、瘀、湿为标，以肺、脾、肾三脏俱虚为本，证属本虚标实。哮喘的炎症表型的异质性与中医辨证论治的理论相类似，因此推测哮喘炎症表型与中医证候可能存在一定的相关性〔2〕。

1 哮喘炎症表型

2009 年全球哮喘防治指南(GINA)首次将“表型”的定义引入〔3〕。表型是具有特定基因型的个体，在一定环境下，所表现出来的性状特征的总和〔4〕。炎症表型与疾病的临床表现，在治疗反应及预测急性发作频率上具有相关性，其判别标准和诱导痰检测技术简单易行，而成为临床研究中较为常用的类型。哮喘气道炎症表型是通过诱导痰中炎症细胞的种类进行确定的。根据分析诱导痰中是否有EOS增多，可将气道炎症表型分为EOS型哮喘和非EOS型哮喘〔5〕。Gibson〔6〕研究表明哮喘是一种由Th2细胞介导的EOS疾病，哮喘患者气道内不仅有EOS的浸润，还存在着PMN、巨噬细胞等炎症细胞。Sur等〔7〕研究发现，在哮喘急性发作死亡的患者的气道黏膜活检中，除了存在少量EOS外，还有较多的PMN浸润。Jatakanon等〔8〕研究也表明，重症哮喘患者的气道中有大量的PMN浸润，哮喘患者气道内,炎症细胞具有不同种类，也就是说哮喘患者气道炎症表型具有多样性。Wenzel等〔9〕研究则发现在部分哮喘患者的气道中，没有EOS、PMN、淋巴细胞等细胞的浸润，这种炎症表型称为寡细胞型哮喘。Simpson等〔10〕从EOS哮喘患者气道中同时分出了EOS和PMN,这种炎症表型称为混合粒细胞型哮喘，主要见于重症哮喘和严重的哮喘急性发作。根据诱导痰中炎症细胞的种类，Simpson等〔10〕将哮喘分成 4 型:EOS型哮喘、PMN型哮喘、寡细胞型哮喘、混合细胞型哮喘。

哮喘与气道炎症表型密切相关,炎症表型直接影响哮喘患者的临床表现，是对治疗效果的直接反映。痰EOS是支气管哮喘的炎症效应细胞，在哮喘发病机制中起重要作用，与哮喘患者气道炎症、气道重构密切相关。它具有评价治疗反应性、预测哮喘再次发作风险和提示预后等作用，可以作为评价哮喘治疗效果的重要指标。由于不同哮喘患者气道炎症表型存在差异，明确表型并分别给予精准治疗方案，可优化哮喘治疗的管理方法〔3〕。Walsh等〔11〕研究表明与严重哮喘中的非EOS表型相比，EOS表型的哮喘有着更高的恶化风险。赵璇等〔12〕对比36例哮喘急性发作期和32例缓解期患者的诱导痰中细胞数量发现：哮喘急性发作组EOS数量明显高于哮喘治疗缓解组；哮喘急性发作组、缓解组的EOS、PMN数量明显高于健康对照组；哮喘缓解组与哮喘急性发作组PMN数量无明显差异性。哮喘的发病机制、治疗反应、预后判断都与哮喘的炎症表型有着密切联系,不同的哮喘炎症表型具有明显不同的异质性，对应着不同的临床特征和治疗反应性。钟晓芃〔13〕研究发现在治疗PMN型哮喘急性发作期时,对比EOS型哮喘急性发作期，需要使用更大剂量的激素,在治疗寡细胞型和混合细胞型哮喘,所用剂量更是接近EOS型的3倍。Giannini等〔14〕发现在哮喘急性发作期,患者痰EOS计数较稳定期可见明显增多。Maneechotesuwan等〔15〕研究发现，停止使用糖皮质激素后，在哮喘急性发作患者气道内,发现其痰PMN比例较前明显升高。Bjermer等〔16〕研究静脉注射瑞利珠单抗，可改善哮喘控制不良和血EOS水平升高患者的肺功能、哮喘症状和生活质量,且瑞利珠单抗在治疗痰EOS增多症哮喘患者的2期研究中，临床肺功能改善和哮喘控制都得到了验证。Romagnoli等〔17〕研究显示痰中EOS的增高不仅是哮喘急性发作的指标，还是哮喘通过药物控制不良的表现。Wood等〔18〕研究也表明伴有PMN型气道炎症的哮喘患者的全身炎症增加，有较差的临床结果，因此认为，全身性炎症可能与PMN型哮喘的病理生理有关。因此，通过明确哮喘的气道炎症表型，进而估算使用糖皮质类激素的用量,制定个体化治疗方案，提高患者的生存质量〔3〕。

2 支气管哮喘的中医证候

证候是疾病本质的反应状态，是疾病过程中一定阶段的病位、病性、病因、病势等本质有机联系的反映。关于哮病的中医证型，目前尚无统一的标准。卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则》〔19〕将支气管哮喘分为发作期和缓解期，发作期辨证要点在于辨别寒哮和热哮；缓解期则分为肺虚证、脾虚证和肾虚证。《中医内科学》〔20〕则把哮病发作期分为冷哮证、热哮证、寒包热哮证、风痰哮证和虚哮证，把缓解期分为脾肺气虚型和肺肾两虚型。2012年中华中医药学会肺系病分会发布《支气管哮喘中医诊疗专家共识》〔21〕，对哮喘证候进行了分期分型论述，急性发作期证候以热哮、风哮为主，常见证候急性发作期为外寒内饮证、痰浊阻肺证、痰热壅肺证等；慢性持续期为阳虚饮伏证、气虚痰阻证、气阴虚痰热证；缓解期为肺脾气虚证、肺肾气虚证、脾肾阳虚证。2016 年中华中医药学会肺系病专业委员会/中国民族医药学会肺病分会联合发布《支气管哮喘中医证候诊断标准》〔22〕将哮喘的证候分为基础证和临床常见证。基础证有外寒证、痰热证、痰饮证等。临床常见证有实证类、虚证类和兼证类，实证类包括外寒内饮证、痰浊阻肺证、风痰阻肺证等；虚证类有肺气虚证、肺脾气虚证、肺肾气虚证等；兼证类主要为血瘀证。上述规范虽然明确提出了证候的主症次症，但缺乏与疾病病情、客观检查(功能检查、实验室检查等)、生物标志物等相关性，目前仍不明确，尚待进一步研究。因此，开展哮喘中医证候与疾病炎症表型相关性的研究显得十分必要。

3 哮喘的中医证型与炎症表型的关系

哮喘不同炎症表型的发病机制具有异质性，中医辨证论治具有个体化治疗的优势，即中医辨证论治具有异质性，故哮喘的炎症表型与中医证候具相关性〔23〕。孙树起等〔24〕研究发现寒痰证型患者的痰EOS显著高于热痰证型患者和正常人,热痰证型患者痰PMN计数显著高于寒痰证型患者和正常人。曹玉雪等〔25,26〕将哮喘持续期的患者分为“冷痰”、“热痰”，并对其进行诱导痰涂片，发现寒痰证中血液和痰液EOS均明显升高，而热痰证中只有痰液PMN明显升高。因此认为哮喘同时存在气道炎症和全身炎症，血和痰液中EOS具有显著的正相关性。冷哮发作时多见痰液EOS计数的升高。因此推测，其发作时通常为EOS型哮喘。而对于热哮证发作时，血和痰液PMN升高不具有一致性，但仍可以发现热哮发作时可见血PMN计数的升高。盖晓燕等〔27〕研究发现外周血PMN与痰PMN呈正相关,提示外周血PMN计数可能提示PMN型哮喘。一些数据表明，血液EOS计数≥400个细胞/μl与痰EOS≥3%具有高度相关性〔28〕；该水平随后在瑞利珠单抗3期哮喘计划〔29〕中用作痰EOS增多的替代物。Wagener等〔30〕研究发现对于轻度至中度哮喘患者及哮喘较严重的患者，血EOS在鉴定哮喘痰EOS增多症方面准确性最高。血液EOS的使用可以促进哮喘的个体化治疗和管理，故血EOS的升高可代表着痰EOS的升高。基于现代医学证实慢性持续性哮喘、哮喘持续状态、突发致命哮喘、糖皮质激素治疗无效的哮喘患者气道的病理改变多为PMN浸润的理论，许卫华等〔31〕对296例哮喘患者血细胞计数等实验室指标与中医临床分型的相关性进行分析时发现热哮时血PMN计数显著高于其他各型。李宇杰〔2〕在对比各个中医证候的外周血结果同样发现，热哮证的血PMN总数高于其他证型组，寒哮组的血EOS明显高于其他证型组，而浊哮组、风哮组的血PMN、血EOS均无明显差异。刘建博等〔32〕研究同样发现，冷哮证患者血EOS总数升高明显高于热哮证，并且还发现热哮证患者血PMN总数升高高于冷哮证。而寡细胞型哮喘患者气道内缺少 PMN、EOS等细胞类型，目前的机制尚不清楚，同时它与中医证候之间的相关性的探讨的相对较少，亟待进一步的研究〔33〕。

4 问题与展望

近年来，关于哮喘与诱导痰中细胞炎症表型之间相关性的研究较少，多数研究围绕着哮喘与外周血中炎症细胞表型之间的相关性的探索。炎症表型是对不同表型的哮喘患者的评估，通过炎症表型可以指导哮喘治疗方案的调整，制定个体化治疗，评估急性加重的风险，提高哮喘防治水平。中医证候特征复杂，具有明显异质性，支气管哮喘的证候多从分期分型虚实论治，缺乏与临床病情、客观检查、生物标志物等相关性研究。哮喘表型分类与中医证候有着异曲同工之处，能够为疾病精准化判别及治疗提供标准。诱导痰中EOS计数升高是哮喘冷哮证辨证的重要指标之一,PMN计数升高可能是哮喘热哮证辨证的重要指标之一〔26〕。规范哮喘个体化、精准化治疗，需要进一步规范中医证型与生物标志物的相关性，能够进一步发挥中医药在临床治疗中的优势〔34〕。