舒洛地特改善血管内皮功能及防治心血管疾病的研究进展

陶燕燕，蔡伟，梁国庆，张芯，牛秀珑，张丽红，陈少伯

(中国人民武装警察部队特色医学中心 高原高寒环境及心血管病防治研究所 天津市心血管重塑与靶器官损伤重点实验室，天津 300162)

慢性非传染性疾病通常简称为“慢性病”，已成为困扰我国老年人群的主要疾病。中国疾控中心发布的调查数据显示，心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)在我国居民死因中居首位，远高于肿瘤和呼吸道疾病，我国60岁及以上的老年人群中患单一或多种慢性病的比例高达75.8%，其中高血压占58.3%，血脂异常占37.2%，糖尿病占19.4%[1]。CVD的高发病率、致死率和致残率给患者及其家属的生理和心理造成极大伤害。

CVD的发生与血管内皮功能表达异常密切相关，血管内皮不仅是血液与血管壁的天然屏障，也是极其重要的内分泌器官，可通过分泌细胞因子等物质调控细胞增殖、迁移和凋亡等，进而调控血压、血脂、血栓，维持机体内环境稳态[2-4]。糖胺聚糖类药物舒洛地特，是一种从猪肠黏膜中提取的葡聚糖胺，其表观分布容积大，口服生物利用度高，半衰期长，与血浆蛋白的亲和程度相比，舒洛地特与血管内皮的亲和力更强，在血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间等测定中均表现出较强的抗凝作用，在降压、降脂、抗凝、抗氧化、抗炎等方面疗效显著[5-8]。舒洛地特具有调控血管内皮功能活性的作用，近年来在CVD[5]、糖尿病肾病[9]和缺血再灌注损伤[10]等领域应用广泛且疗效显著。现对舒洛地特改善血管内皮功能及防治CVD的研究进展进行综述。

1 舒洛地特的分子结构及药理学特征

舒洛地特的化学全称为葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐，分子量约9 000，是一种天然糖胺聚糖，其主要组分移动肝素占80%，硫酸皮肤素占20%。移动肝素即低分子肝素，主要由葡萄糖醛酸和葡萄糖胺构成，平均分子量为7 000，分子结构中的硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖具有活化抗凝血酶Ⅲ的作用；而硫酸皮肤素是以(1,3)-β-D-半乳糖氨基-N-乙酰基-4-硫酸(1,4)-α-L-艾杜糖醛酸为重复单位组成的多糖，包括艾杜糖醛酸和半乳糖胺，分子量约为25 000，其特殊的化学结构能亲和肝素辅因子Ⅱ、凝血因子Ⅹ，从而通过激活抗凝血酶发挥抗凝血进而抗血栓的作用[7]。

糖萼是覆盖内皮管腔表面的一层类似基质的薄层，由多种糖胺聚糖、蛋白多糖和血浆蛋白组成，通过调控信号转导途径影响内皮细胞的趋化、生长、黏附等功能[11]。舒洛地特具有与糖萼类似的糖胺聚糖结构，药动学表明，无论是静脉滴注、肌内注射还是口服剂型，90%的舒洛地特可被血管内皮细胞表面的糖萼结构快速吸收。此外，舒洛地特还具有半衰期长、无出血等并发症、与其他药物合用不干预其药效等特点。

2 舒洛地特调节内皮功能的活性机制

作为与血管内皮细胞高亲和力的活性药物，舒洛地特可通过调控内皮因子的表达，如抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的异常分泌、抑制凋亡相关因子的表达等机制改善内皮细胞缺血缺氧状态、提高血管的通透性、缓解炎症溃疡，修复内皮损伤等。

2.1舒洛地特与内皮素-1 内皮素-1也称为前内皮素-1，主要在内皮细胞中合成和释放，广泛存在于多种细胞和组织中，是目前所证实的效果最强的血管收缩剂和促炎剂[12]，肥胖、高血压及冠心病等均会导致内皮素-1异常高表达，过量的内皮素-1使冠状动脉强烈收缩，供血供氧量急剧下降，无法满足心肌等组织的氧需求，极易造成局部组织缺血、缺氧和酸中毒等血管内皮功能紊乱[13]。此外，内皮素-1还能刺激交感神经兴奋，加速儿茶酚胺的释放，起到升压作用，因此内皮素-1异常高表达可作为高血压、肥胖以及冠心病的重要指标。

舒洛地特可抑制内皮细胞内皮素-1的分泌，Tiurenkov等[14]研究发现，舒洛地特通过下调内皮素-1和上调内皮型一氧化氮合酶的表达修复内皮功能障碍。任凌燕等[15]的研究也证实，舒洛地特通过下调内皮素-1，抑制炎症反应和血管收缩，改善血管微循环，缓解组织或器官缺血缺氧状态，恢复内皮功能，进而缓解病程、改善预后。上述研究均提示，舒洛地特可通过下调内皮素-1的表达，改善血管内皮，进而发挥预防和治疗高血压、冠心病、高脂血症等CVD的作用。

2.2舒洛地特与生长因子 VEGF是一类二聚体糖蛋白，在胎盘和生理性血管增生的组织中均高表达，主要功能是促进血管生成[16]，提高血管通透性[17]，参与修复心肌损伤、缓解心绞痛并预防冠状动脉介入术治疗后冠状动脉支架内再狭窄等[18]。但在某些病理状态下，VEGF异常高表达可导致血管内皮稳态失衡，进而引发脏器功能异常。Cha等[19]发现，糖尿病肾病大鼠的尿蛋白和尿VEGF的表达上调且明显高于对照大鼠，p38促分裂原活化的蛋白激酶信号通路被异常激活；而经舒洛地特治疗6个月后，尿蛋白和尿VEGF的表达均显著下调，且p38促分裂原活化的蛋白激酶信号通路也被抑制。提示舒洛地特可通过抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶途径抑制VEGF的合成，调节血管内皮稳态的失衡。

胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的异常高表达可上调一氧化氮的生成，导致肾小球滤过率增加，通过诱导系膜细胞合成基质蛋白加速肾小球硬化。舒洛地特可以通过调节IGF-1的表达水平改善心、肾等器官的血管内皮功能异常状态。Niderla-Bielińska等[20]用富含舒洛地特的促血管生成混合物刺激小鼠心外膜前外植体后，IGF-1等相关因子的表达和微管形成均显著下调，说明舒洛地特通过调控IGF-1等生长因子的表达干预心外膜前外植体的生长，而心外膜脂肪组织异常与冠状动脉狭窄密切相关[21]，因此IGF-1可能是舒洛地特通过干预心外膜间接治疗冠心病的关键因子。有研究对视网膜病变患者给予舒洛地特治疗，结果显示，与常规治疗组相比，舒洛地特治疗后患者的视网膜病理损伤显著改善，视网膜病变病程延缓；进一步研究表明，该效应与舒洛地特下调VEGF和IGF-1的表达相关[22]。以上结果均提示，舒洛地特通过调控VEGF和IGF-1等生长相关因子的表达保障内皮功能稳态，进而改善相关脏器功能的损伤。

2.3舒洛地特与内皮细胞凋亡 凋亡是由基因调控的程序性细胞死亡，是机体清除体内衰老、损伤、癌变细胞的主要方式，也是机体保障内环境稳态的一种正常途径，但细胞异常凋亡会对机体器官结构和功能造成严重损伤。桂福强等[23]研究发现，不同剂量的舒洛地特干预可逆转因低氧刺激诱导的微血管内皮细胞凋亡，即下调促凋亡因子p53、Bcl-2相关X蛋白和胱天蛋白酶3的表达，上调抑凋亡因子Bcl-2的表达，且具有浓度依赖效应，表明舒洛地特通过调控凋亡相关因子的表达缓解低氧环境对内皮细胞造成的损伤，从而抑制内皮细胞异常凋亡。在缺血模拟条件下(氧和葡萄糖联合剥夺)给予舒洛地特(0.25和0.5 LRU/mL)干预能显著降低氧化应激，阻止线粒体去极化，提高细胞活力，对氧和葡萄糖联合剥夺诱导的细胞异常凋亡具有积极的保护和改善作用[24]。此外，舒洛地特还可通过抑制内源性和外源性胱天蛋白酶级联反应，保护内皮细胞免受甲基乙二醛和辐射诱导的凋亡，通过参与细胞内自噬，对抗代谢或非代谢应激诱导的内皮功能障碍等[25]。以上研究均提示，舒洛地特可通过调控内皮细胞凋亡和自噬修复内皮功能损伤。

3 舒洛地特对高脂血症的作用

血压与血清总胆固醇水平呈正相关，在80%的高血压患者中同时有高脂血症的患者约占50%[26]，而长期脂蛋白代谢紊乱容易导致动脉粥样硬化、心肌梗死、脑梗死、胰腺炎等疾病。高脂血症是CVD的重要危险因素，它通过氧化应激和炎症反应导致血管舒张功能受损，进而引起血管内皮功能紊乱，影响内皮损伤后再修复等。

对舒洛地特降脂疗效的研究也较多，舒洛地特能显著上调脂蛋白脂酶的释放，从而有效下调血脂循环水平，降低血浆和全血黏度[27]。降脂药物依折麦布片能显著下调低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油等的表达水平，且安全性高，耐受性好，能有效抵抗动脉粥样硬化[28]。有研究对130例冠心病患者分别给予单纯依折麦布治疗和依折麦布联合舒洛地特治疗，结果发现联合治疗组的总体有效率、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6的表达改善效果均显著优于单纯依折麦布治疗组[6]，说明舒洛地特与依折麦布协同作用能有效下调胆固醇和甾醇的吸收、合成。舒洛地特虽然不是降脂药，但能有效激活脂蛋白脂肪酶，抑制脂蛋白摄取，加速低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、极低密度脂蛋白等低密度脂蛋白的降解，升高高密度脂蛋白胆固醇，同时下调肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6的表达，显示出较强的降脂和抗炎功效[29]。

4 舒洛地特在CVD防治中的作用

血管内皮相关因子的持续异常表达导致内皮功能紊乱，而持续的内皮功能紊乱可诱发一系列CVD，包括高血压和冠心病等，冠心病常见发病类型为心肌梗死、心绞痛和心肌缺血再灌注等。已知舒洛地特可以通过修复补充糖萼结构缓解高血压，通过加速低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的降解以及抑制胆固醇的吸收降低血黏度，通过调控血浆纤维蛋白原和C反应蛋白的表达，缓解心绞痛，预防心肌梗死再复发等，对以CVD为主的慢性病防治发挥重要作用。

4.1舒洛地特与高血压 长期高盐饮食是导致高血压的独立危险因素，血管内皮表面的糖萼结构在降低血压增高方面发挥重要作用。糖萼可在血管腔面形成正电荷结合区，在不改变渗透压的条件下吸附并保存钠离子，再经钠离子通道转运，而转运过程中血容量不变，因此内皮功能损伤后重塑糖萼是有效的治疗方式。舒洛地特是外源性糖萼成分药物，可有效补充血管内皮表面糖萼的缺失。张皓[5]研究发现，舒洛地特可显著改善高盐诱导的高血压及其造成的心室重构，提出舒洛地特对高盐诱导的高血压及其造成的心室重构具有潜在治疗价值。Olde Engberink等[30]研究发现舒洛地特可显著降低血压，尤其是对高血压患者降压效果更显著，并指出这可能与一氧化氮生成增加和非渗透性钠储存有关，提示舒洛地特可能是高血压等CVD的独立治疗靶点。

肾损害是持续性高血压造成的重要靶器官损伤之一，高血压使肾小球毛细血管压力超负荷，导致缺血缺氧，肾小球硬化，通透性异常增大，频繁出现蛋白尿，严重者甚至出现肾衰竭，目前微量蛋白尿已经作为高血压导致的早期肾损害的主要检测指标[31]。有研究对40例高血压肾损害患者分别给予氯沙坦钾单独治疗和氯沙坦钾联合舒洛地特治疗，结果发现联合用药组较氯沙坦钾单独用药组效果更佳[32]，说明舒洛地特不仅具有降压作用，还能改变肾小球通透性、减少蛋白尿的生成，这可能与其修复内皮细胞的负电荷屏障，改善基膜的通透性有关。

胱抑素C是反映肾小球滤过功能的内源标志物，经常被作为高血压肾损害的评价指标之一，肾小球滤过功能下降时胱抑素C的表达显著上调[33]。有研究对66例老年高血压肾损害患者分别给予单独厄贝沙坦治疗和厄贝沙坦联合舒洛地特治疗，结果显示联合用药组的血压、胱抑素C、尿蛋白排泄率等下调水平更显著[34]，说明舒洛地特与厄贝沙坦联合治疗不仅可以有效降低血压，还能调节肾小球血管内皮损伤，改善肾小球滤过率和基膜通透性，减少蛋白尿。

总之，高血压作为难治性慢性CVD，其造成的肾损害目前尚无有效药物，舒洛地特单独用药及其与氯沙坦钾、厄贝沙坦等联合应用为治疗高血压及其造成的肾损害提供了新方向。

4.2舒洛地特与冠心病 冠心病是CVD中最常见、最主要的疾病之一，近年来其发病率呈持续上升趋势，但病因和机制尚未明确，目前临床尚无有效的治疗措施。有研究显示，冠心病与内皮功能损伤、氧化应激、炎症反应等密切相关，临床上主要通过使用血管紧张素转换酶抑制剂、抗氧化剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和他汀类药物预防或改善内皮细胞衰老及其对动脉粥样硬化进展的影响[35]。研究发现，动脉内皮细胞的老化导致其炎症表型的出现，进而加速动脉硬化，而舒洛地特可显著抑制主动脉内皮细胞衰老，通过下调炎症因子白细胞介素-6和血管性血友病因子的释放延缓动脉粥样硬化病变进程[36]。此外，舒洛地特还可显著下调单核细胞趋化蛋白1的表达，而单核细胞趋化蛋白1是公认的决定动脉粥样硬化血管病变进展的主要因素之一，因此舒洛地特可以通过抑制内皮细胞单核细胞趋化蛋白1的释放，同时结合其有效抗凝、抗炎、延缓内皮细胞衰老的特性，从而显著抑制动脉粥样硬化血管病变[37]。

4.2.1舒洛地特与心肌梗死 急性心肌梗死是急性冠状动脉综合征中较为危重的类型，大多发生于冠状动脉粥样硬化狭窄的基础上，其发病率和死亡率较高，已知溶栓和抗栓治疗在预防急性心肌梗死后心血管事件方面具有重要作用，舒洛地特等糖胺聚糖类药物能有效抗栓和溶栓，因此同样适用于急性心肌梗死后患者。Condorelli等[38]对3 986例心肌梗死康复后患者的研究发现，舒洛地特联合用药组再梗死的发生率和死亡率更低，血栓形成风险更低，表明急性心肌梗死发作后，尽早使用舒洛地特治疗可以显著降低总体再梗死率、死亡率以及减少附壁血栓的形成。

4.2.2舒洛地特与心绞痛 心绞痛分为稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛，发病率较高，魏文锋[39]通过对106例不稳定型心绞痛患者进行研究，综合临床疗效、心电图改善以及凝血情况得出：舒洛地特不仅可以显著抗凝，预防冠状动脉血栓形成而且不增加出血风险，进而有效缓解不稳定型心绞痛的症状。同样，舒洛地特也能显著下调稳定型心绞痛的发作频率以及平均发作时间[40]。此外，舒洛地特还可显著下调血浆纤维蛋白原和C反应蛋白的表达水平，而两者均为冠状动脉发生病变的高敏感血液标志物，因此也佐证了舒洛地特对防治心绞痛的有效性。

4.2.3舒洛地特与心肌缺血再灌注 心肌缺血再灌注是急性心肌梗死后第二大常见的CVD，是一种长期的心肌损伤，易继发炎症反应、氧化应激和细胞凋亡等。大量文献已报道舒洛地特通过显著下调炎症因子和C反应蛋白的表达对CVD起到保护作用。研究发现，通过口服舒洛地特可上调心肌缺血再灌注小鼠模型的抗氧化水平，减小梗死面积和降低心肌细胞凋亡率，因此舒洛地特可能通过促进心肌细胞的存活来保护心肌细胞免受心肌缺血再灌注损伤。李会贤等[41]结合血流动力学、心肌酶以及梗死面积等指标再次证实，舒洛地特可以通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路改善大鼠心肌缺血再灌注损伤。

5 结 语

2012年舒洛地特被批准在墨西哥上市，此后被证实在心脑血管疾病治疗方面具有安全、有效、耐受性良好等特征，且被作为早期心脑血管疾病的推荐用药[42]。舒洛地特在降压、降脂、缓解冠心病等方面表现出绝对优势，与其他传统治疗药物联合使用可表现出协同效应，具有较高的生物利用度和用药安全性。但由于样本量的限制及患者的个体化差异，舒洛地特在CVD防治方面的疗效推广尚需进一步研究和证实。此外，研究表明妊娠期高血压疾病是产后女性远期发生CVD的重要危险因素[43-44]，作为舒洛地特的主要组分，低分子肝素已经在妊娠期高血压的临床预防性治疗中表现出良好的有效性[45-46]，同时也为开展舒洛地特对妊娠期高血压女性发生CVD的远期初始预防提供了更为广阔的应用前景。