胃黏膜肠上皮化生相关因素的研究进展

王佩云，余贤恩，王燕*

(1.右江民族医学院，广西 百色 533000；2.百色市人民医院消化内科，广西 百色 533000)

0 引言

胃黏膜的肠上皮化生(Gastric Intestinal Metaplasia，GIM)是指病变区胃黏膜腺上皮被含有具有分泌功能的杯状细胞或潘氏细胞的肠型上皮取代的现象[1]。它好发于上皮组织，类似于结肠腺瘤、Barrett食管，只能发生于同一组织类型内，它按照病理里的形态划分，它可以分为大肠型和小肠型；按组织学分类，它可以分为完整的和不完整的子类型。完整的GIM的特征是小肠腺体，杯状细胞和明确的刷状缘，而不完整的GIM具有更多的结肠型上皮，缺乏明确的刷状缘[2]。而GIM作为胃癌的癌前病变在大多数患者中演变为胃腺癌的进展平均可能需要7年左右[3]。Shao L等[4]的研究表明，GIM患者罹患胃癌的风险更高，不完全型肠上皮化生更容易发展成为胃癌。胃癌的发展遵循Correa提出的“正常胃黏膜-浅表性胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠化生-不典型增生-胃癌”这一演变过程。国内外有大量学者认为，GIM是胃癌的癌前病变，是胃癌的重要危险因素[5-7]有相关研究发现[8]GIM使慢性胃炎患者的癌变风险增加了17.4-29.3倍。由于，GIM它使人们患胃癌的风险增加了9倍。因此，了解GIM的相关因素，从而早期发现GIM对胃癌的发生发展有重要意义。

1 流行病学

胃癌是全球性健康问题，每年造成近80万人死亡[9]，它是发病率第四，死亡率第二的恶性肿瘤。在2019年，估计将有27,510名成年美国人被诊断出患有胃癌；11,140人死于胃癌[10]。胃癌的发生率有着明显地域差异，在东亚，为胃癌的高发区，胃癌的发病率每十万名男性32.1和每十万女性13.2[11-12]。虽然胃癌的发生率在许多发达国家中正在下降，但它仍然是世界上与癌症相关死亡主要原因之一[10,13]。Choi A Y等[14]认为东亚种族是胃癌的重要危险因素。胃癌特别是晚期胃癌整体治疗效果欠佳，胃癌五年生存率仅约30%，对人民的健康及经济造成不利影响。因此，一级预防， 提高早期诊断率就起到了重要作用[1]。胃黏膜肠上皮化生作为胃癌的癌前病变，它使人们患胃癌的风险增加了9倍[2]。早期采取措施干预胃黏膜肠上皮化生，对胃癌的防治方面有重要意义。

2 GIM的相关因素

目前报道显示GIM与有HP感染、年龄、性别、胃癌家族史、 饮食、胆汁反流等相关因素有关，如下：

2.1 Hp感染

目前，幽门螺杆菌(H.pylori, Hp)是一种螺旋形细菌，在消化道中生长，全球有50%的人口感染Hp,因此，它是一个公共卫生问题[15]。发展中国家和发达国家因经济水平和公共卫生状况不同平均患病率也有着巨大差异。Hp感染发达国家平均患病率仅为35%而发展中国家高达85%[16]，国内外学者广泛认为Hp它是目前能够在胃中生存的唯一细菌，是全球促进GIM发展最常见的病原体[17]。有研究发现，GIM的发生与Hp感染密切相关[18]。Choi C E等认为Hp感染显著提高GIM的患病率[2]。美国研究发现，未感染的幽门螺杆菌患者(15.2%)相比，幽门螺杆菌患者的GIM患病率显着增加(33.9%)[2]。Nguyen T H等[19]对415例胃肠上皮化生和1764例非肠胃上皮化生，证实幽门螺杆菌感染(OR，3.65；95%CI，2.79-4.55)与胃肠上皮化生的风险增加有关。Leung W K等[20]的研究表明，幽门螺杆菌感染使胃黏膜肠上皮化生的风险增加了3倍。Altayar O等[21]进行的三项研究(n=3,068)根据细胞毒素相关基因A(cagA)状态的存在或表达，报道了幽门螺杆菌暴露患者中的GIM患病率，GIM 的患病率在CagA阳性的幽门螺杆菌暴露患者中最高(36.4%)，其次是CagA阴性的幽门螺杆菌暴露患者(21.3%)，在无Hp的患者中最低。Altayar O等[21]他们进行的6 项研究(n=7,121)，合并GIM 患病率为 25%(95%CI：24.0 - 26.0%)。Hp 感染后的长期的慢性炎症，最终导致肠化生，它的发展遵循Correa 模式。庄谦等[22]对胃黏膜肠上皮危险因素进行了60386例胃镜和病理分析，15318例患者发生GIM，Logistic回归显示Hp感染为GIM的影响因素(P<0.05)。多因素logistic 回归显示(OR1.25，CI1.19-1.31,P<0.01)为GIM的危险因素。Hp感染与GIM的关系仍存在争议。日本研究发现认为根除HP并不能逆转GIM[23]。但也有研究认为根除Hp可以明显改善GIM，使其部分消退[24]。Malik T H等[25]认为根除 Hp是否可以使胃部肠上皮化生或降低随后发生癌症的风险仍然难以确定。

2.2 胆汁酸反流

胆汁在胃消化食物时反流到胃窦处。一方面它偏碱性，反流可以改变胃窦部的酸性环境，使胃部的微环境发生变化，它分泌的胆盐对胃内细胞的分泌起促进作用使胃壁细胞分泌酸增多，另外它长期反流可以使胃的碳酸氢盐屏障遭到破坏，这就可以产生胃黏膜炎症，从而进一步促进胃黏膜的肠化生。临床证实，胃内高浓度的胆汁酸与 IM 的风险升高有关[15]。日本一项大规模临床试验研究证明，高浓度胆汁酸刺激会显著增加胃黏膜GIM发生率[26]。日本的一项研究发现在幽门螺杆菌阳性患者中，胆汁酸浓度与萎缩/肠上皮化生程度之间呈显着正相关(P<0.01)[19]。Yu J等[27]胆汁酸可以激活FXR/NF-κB信号传导途径，从而上调正常胃上皮细胞中的CDX2和MUC2表达，从而促进GIM的发展。江建霞等[28]研究发现GIM在胆汁反流的发生率4.73%，胆汁酸反流与GIM的发生率呈正相关 (P<0.01)。但庄谦[22]等人进行的研究得出尚不能认为胆汁反流对GIM有影响。

2.3 吸烟

Altayar O等[21]研究报告了以前或当前使用烟草的患者中GIM的患病率。刘飞等[29]既往吸烟史或以前吸烟史或从未吸烟史的未校正GIM诊断相对风险是1.57(95%CI：1.24-1.98)，与不吸烟相比，吸烟患者GIM风险可能增加四倍。葡萄牙的研究显示，吸烟者(OR=3.19，95%CI：1.51-6.73)和有吸烟史吸烟总量≥ 20包 /年，OR=2.65，95%CI：1.26.5.58)的患者 GIM发生率显著增加[30]。Kim K等[31]对199,235名无内镜IM的韩国成年人进行了一项队列研究及随访研究，证实吸烟是GIM发展的独立危险因素。Morais S等人[32]通过系统评价和荟萃分析并未证实吸烟是 GIM 的独立危险因素。

2.4 年龄和性别

随着年龄增加，机体机能减退，胃肠蠕动减慢，胃括约肌逐渐松弛，GIM的风险也逐渐增加[33]。荷兰的一项研究表明肠上皮化生和年龄有关，在大于50岁的患者中比小于50岁患者中更常见(P<0.001)[2]DaB等[34]研究发现年龄>50岁是GIM的危险因素(OR 3.3[95%CI 2.4-4.5)。Craanen M E等[35]认为随着年龄增加，GIM的患病率也增加，年龄>50岁的患者(31.9%)的GIM患病率显着高于年龄更年轻(10.4%)的患者，在>80岁的患者中也有46.6%的患病率，而在<40岁的患者中只有5.2%的患病率。He Z[1]等进行的一项横断面研究表明在不控制Hp感染的多因素中，年龄(60-69岁OR=1.5 95% CI：1.17-1.93)与胃肠上皮化生独立相关。刘飞等[29]研究表明年龄>55(0R=2.885)是GIM 发生的独立危险因素。庄谦等[22]对60386P例胃镜和病理分析， 年龄为胃黏膜肠化生的独立危险因素(P<0.05)。

性别与GIM也密切相关。美国研究表明男性(OR 2.76;95% CI :1.50-5.10)，是与GIM独立相关风险因素[1]。jiang JX等[28]对GIM患者的研究中，发现男性GIM的发生率(30.84%)，高于女性人群(28.21%，P<0.01)，男性患者的GIM严重程度往往比女性患者严重(P<0.01)。

2.5 饮酒

酒精会对胃黏膜导致损伤，反复损伤从而导致胃的慢性炎症，进而促进GIM。波兰[2]的一项研究分析表明，大量饮酒增GIM的发生风险。Sadjadi A等随机效应汇总了目前与过去或从未酗酒的 GIM 的未调整相对风险1.29(95%CI：1.12-1.50)[36]。而韩国多因素分析结果表明饮酒与GIM无相关[23]。

2.6 胃癌家族史

遗传也在GIM的发生中发挥着重要作用。有研究表明胃癌家族史的人群发生GIM的风险要高于没有胃癌家族史的人[13]。Altayar O等[21]报道出有胃癌家族史与无胃癌家族史的GIM相比诊断率为1.46。Sadjadi A[36]等的研究报道，在具有一级胃癌家族史的患者中，GIM的患病率为30%。Rokkas T等在11项研究荟萃分析中，发现患有胃癌的一级亲属患者患GIM的风险是双重的[37]。

2.7 饮食

在GIM发生进程中，饮食因素同样发挥着作用。有研究显示[21]高亚硝酸盐饮食、喜食油煎食物辛辣饮食、不规律饮食、使用乳制品、抑郁均为发生胃癌前病变危险因素，而多吃蔬菜、胡萝卜素、维生素C对胃黏膜有保护作用。刘飞等[29]的一项分析显示吃水果>3次/周、吃枸杞制品>3次/周是其保护性因素。辛辣刺激饮食使得GIM发生风险增加了2.28倍[38]。食用高盐饮食或低盐饮食，水果饮食/蔬菜摄入量低或高，乳制品摄入量高或低的患者发生GIM的未经调整的相对风险分别为1.18，1.42和1.72[21]。

2.8 其它

随着收入水平或大学教育水平的提高，GIM的患病率也显着下降[7,28,33]。GIM的发生还有着明显的种族特征，在东亚地区更为普遍[5,33,39-40]。肥胖者因影响胃肠蠕动促进和加重胃肠反流，从而促进GIM的发生发展[14]。Jencks D S等则认为相关的基因组学，宿主遗传因素，环境，风湿病，饮食和肠道菌群与GIM有关[41]。

3 结论

综上所述，GIM它是胃癌较常见的癌前病变，特别是胃的肠型腺癌[42]。有研究显示GIM患者的腺癌患病率比正常人群高出数倍[43]。所以对GIM的相关因素进行研究，为及时甄别GIM患者及处理，对胃癌的预防方面有重要意义。