开腹手术及腹腔镜手术对早期宫颈癌疗效差异的研究进展

王越，王艳，丁豆豆

（三峡大学人民医院；宜昌市第一人民医院妇产科，湖北 宜昌 443000）

0 引言

宫颈癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，据2018 年全球癌症数据显示，在女性恶性肿瘤的排名中，子宫颈癌的发病率和死亡率均排名第4 位。子宫颈癌在中低收入国家更为常见，发病率居第2 位，死亡率居第3 位[1]。我国每年新发病例为9.89 万例，每年死亡病例为3.05 万例，其中新发病例占全球的19%[2]。根据中国子宫颈癌临床诊疗大数据库的资料，我国72.7%的子宫颈癌患者FIGO 分期为IA1～ⅡA2 期，可接受手术治疗，其中接受手术为主的综合治疗的患者占72.9%[3]。经腹广泛性子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术是治疗宫颈癌的传统经典术式[4]。随着微创手术设备和技术的不断进步，经微创路径宫颈癌根治术发展迅速。自2014 年开始，美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南推荐腹腔镜下宫颈癌根治术。

但是2018 年10 月《新英格兰医学杂志》在线发表的一项多中心、前瞻性随机对照试验（randomized control trial，RCT）和另一项大样本流行病学研究，结果均表明对于早期子宫颈癌患者行广泛性子宫切除术，微创手术组（传统腹腔镜/机器人）较开腹组有更高的复发率及死亡风险[5,6]。这两项研究结果颠覆了业界对腹腔镜手术的传统认知，NCCN 指南根据国际妇产科联盟（FIGO）2018 子宫颈癌新分期对子宫颈癌治疗和手术入路的选择做出了重大调整。当然，对这两项研究的结论也需要辩证的看待。本文就传统开腹手术及腹腔镜手术治疗早期宫颈癌预后差异的研究进展做一总结。

1 手术治疗发展历史

1.1 开腹手术

奥地利的一个外科医师Wertheim 于1898 年完成了开腹根治性全子宫切除+宫旁组织切除，后人称其为Wertheim 手术（Piver 分类法的Ⅱ型根治术），并于1905 年报道了270 例接受根治性子宫切除手术患者的预后情况，当时接受手术患者的病死率为18%，并发症发生率为 31%[7]。由于手术的病死率较高，放疗一度是宫颈癌的首选治疗方式。1930 年，美国学者Meigs 对Wertheim 手术进行了改良，扩大了宫旁组织的切除范围，并常规行盆腔淋巴结切除术，后人称其为Meigs手术（Piver 分类法的Ⅲ型根治术）[8]。开腹宫颈癌根治术至今已有122 年历史。目前，开腹根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术仍然是2018FIGO 分期IA2～IB2 及部分IB3～ⅡA1 期的首选治疗方式。

1.2 腹腔镜手术

相比之下, 宫颈癌的微创手术还很年轻。1992 年美国Nezhat[9]等报道了首例腹腔镜下子宫颈癌根治术（laparoscopic radical hysterectomy，LRH）和盆腔淋巴结切除术（lymph node dissection,LND）。1998 年底，李光仪教授对1 例子宫颈癌IIA期患者施行了腹腔镜下双侧盆腔淋巴结整块清除及广泛全子宫切除，开创了国内LRH 的先例。2003 年，Possover 报道了腹腔镜下改良的保留神经的广泛性子宫切除。此后，腹腔镜在早期宫颈癌手术中应用的越来越多[10]。许多单中心、队列研究以及系统性回顾分析结果表明，腹腔镜手术或机器人腹腔镜手术与传统开腹手术相比，并发症少、出血量少、感染风险低、手术恢复快、住院时间短，而两种手术方式的5 年生存率、无瘤生存率及复发率无明显差异[11-14],因此腹腔镜手术深受广大医生患者的喜爱。在2018 年之前的NCCN 指南中均指出，广泛性子宫切除手术可以经过开腹或腹腔镜进行。

2 不同术式的预后差异

2018 年11 月，《新英格兰医学杂志》刊登了一篇来自美国安德森癌症中心的宫颈癌腹腔探查（Laparoscopic Approach to Carcinoma of the Cervix，LACC）研究[5]。该研究显示对于早期宫颈癌患者接受广泛性子宫切除术，开腹手术组较微创（传统腹腔镜/机器人）手术组有更高的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。LACC 共入组631 例宫颈癌（IA1 伴淋巴脉管间隙浸润、IA2 和IB1）患者，其中微创组319 例，开腹组312 例。微创组患者4.5 年DFS 为86%，较开腹组（96.5%）低10.6%。且微创组的3 年OS（93.8%）也明显低于开腹组（99.0%）。微创组死亡或复发风险是开腹组的3.75 倍，微创组19 例死亡（4.4%），开腹组仅3 例死亡（0.6%）。微创组27 例复发，开腹组7 例复发。两组复发部位也明显不同，开腹组阴道穹隆复发3 例（43%），远处复发1 例（14%），多处复发2 例（29%），其他部位复发1 例（14%）。微创组阴道穹隆复发4 例（17%），盆腔复发7 例（29%），腹腔复发1 例（4%），远处复发2 例（8%），多处复发7 例（29%），其他部位复发3例（13%）；3 例复发部位不详。两组手术后的阴道残端复发例数相差不大，微创组的“盆腔+腹腔+远处+多处复发”例数几乎为开腹组的6 倍（17 比3）。同期发表的另一项回顾性队列研究[6]纳入了美国国家癌症数据库和美国国家癌症中心的2461 例早期宫颈癌患者（IA2 和IB1），其中微创组 1225 例，开腹组1236 例。作者通过倾向性匹配对两组手术途径的患者进行分析，发现在中位随访45 个月中，微创组4 年死亡率显著高于开腹组（9.1%比5.3%,P=0.002）。2000至2006 年开展腹腔镜手术前宫颈癌术后4 年生存率保持稳定，2006-2010 年开展微创手术后宫颈癌的生存率每年下降0.8%（P=0.01）。亚组分析结果显示，无论是机器人手术组还是腹腔镜组，无论是宫颈腺癌组还是鳞癌组，无论是肿瘤直径＜2cm 组还是≥2cm 组，微创组比开腹组OS 更短。

这两项研究的真实性和严谨性是毋庸置疑的，但是这两个研究也不是完美无瑕的，不能因此完全否定腹腔镜手术在早期宫颈癌的治疗价值。LACC 研究中存在不同中心质量控制的差异，以及部分患者数据缺失，约1/3 患者未报肿瘤大小、组织学分级和宫颈间质浸润深度，脱落率较高，未标准化术后辅助治疗，未开展中心化病理评估等。但这些潜在混杂因素均被 RCT设计中随机分组均衡了。而另一个回顾性队列研究的最大不足在于数据质量和关键信息缺失，如死亡原因、复发信息等缺失。

回顾其他相关研究，一项来自西班牙的前瞻性研究[15]，共纳入199 年5 月到2016 年1 月期间宫颈癌患者（FIGO 分期为IA2、IB1、ⅡA1）188 例。根据患者意愿分为传统腹腔镜组（90 例），机器人手术组（22 例），开腹组（76 例）。随访中位时间为112.4 月，三组之间的总生存期、无瘤生存期、肿瘤特异死亡率及复发率差异无统计学差别。韩国学者2019年发表的一篇回顾性研究[16]，共纳入2000 至2018 年期间的IB1～ⅡA2 期宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌患者593 例，其中腹腔镜组158 例，开腹组435 例。随访中位时间为114.8个月，研究显示腹腔镜组与开腹组相比总生存期无明显差异，但腹腔镜组的5 年无进展生存率较差（78.5%比89.7%，P＜0.001）。进一步分析亚组后发现，腹腔镜手术对于FIGO分期为IB1 期且术前MRI 提示肿瘤小于2cm 的患者是安全的，腹腔镜组与开腹组相比无进展生存期及总生存期无差异。FIGO2018 子宫颈癌分期将既往分期中IB1 期（≤4cm）细分为新的IB1（＜2cm）和IB2（2cm ≤癌灶最大径线＜4cm）两个亚类。既往分期中的IB2 期（＞4cm）更改为IB3 期（≥4cn）。有数据显示IB 期的5 年生存率分别为：IB1 97%、IB292.1%、IB383.1%[17]。

3 宫颈癌腹腔镜手术疗效差的可能原因

3.1 切除范围不足

宫旁切除的范围是决定宫颈癌手术成败的关键因素[18]，手术范围不足或肿瘤细胞局部残留是宫颈癌术后局部复发的重要原因之一。LACC 研究中所有患者接受C1 或C2 型广泛性子宫切除术，其中手术范围通过手术录像来确定。因每个术者都有自己的习惯和特点，所以手术范围也不完全一致，手术者的经验和能力直接决定手术预后。LACC 研究并未就术者因素进行说明或分析，而复发患者集中于其中14 个中心也提示中心或术者的个体差异会影响患者远期预后。

3.2 无瘤原则执行的问题

所有恶性肿瘤手术治疗都必须遵循无瘤原则，无瘤原则具体包括：（1）不挤压原则；（2）隔离原则；（3）钝性解剖原则；（4）减少术中扩散原则；（5）减少癌细胞污染原则；（6）整块切除原则[19]。术中违反无瘤原则可能会造成医源性的肿瘤播散。在开腹宫颈癌根治术中均严格执行无瘤原则，较少存在对肿瘤组织挤压导致的扩散问题。但在LRH 术中，无瘤原则并未被严格执行。陈春林等[18]认为腹腔镜手术中违反无瘤原则的操作具体表现在：第一、术中举宫器的运用，举宫器除了直接挤压肿瘤组织、摩擦阴道壁，造成肿瘤细胞转移外，因举宫杆穿过癌灶进入宫腔，举宫时有可能造成癌细胞从宫颈到宫腔，再经过输卵管进入腹腔。Uppal 等[20]研究发现LRH 术中使用举宫器使术后复发率升高。其研究结果显示：术中未使用举宫器病例术后无复发，使用宫内举宫器复发率为7%，使用阴道举宫器的病例复发率为11%。第二、腹腔镜盆腔淋巴结清扫时，切除的淋巴结直接放置于腹腔，增加了种植转移的风险。第三、腹腔镜下离断阴道的方式，绝大多数都在有气腹状态下完全或不完全离断阴道，并在气腹状态下缝合阴道残端，导致癌灶完全或部分暴露于腹腔，加上CO2 气腹的作用，可能引起盆腔种植。已有临床研究证实，CO2 气腹下的阴道残端切开与缝合，是子宫颈癌腹腔镜手术后复发的独立危险因素[20]。

3.3 腹腔镜手术中CO2 气腹问题

腹腔镜手术与开腹手术的一个明显差别就是腹腔镜手术需依靠CO2 气腹形成的手术操作空间。首先是CO2 气体本身的影响，Lin 等[22]实验证实，CO2 气腹形成后先短暂抑制宫颈癌细胞的增殖，后增殖能力明显增强，并伴克隆形成明显增强。马睿锐等[23]研究表明：CO2 气腹压力导致腹腔内暂时的缺血缺氧，诱导缺氧诱导因子1α 生成，该因子表达增强可刺激肿瘤蛋白及基因转录，进而促使血管内皮生长因子大量生成，最终增强了癌细胞在腹腔中的生长及转移。其次是CO2 气腹的机械效应，CO2 气腹可使阴道残端脱落的癌细胞和超声刀雾化作用产生的漂浮的组织颗粒引起腹腔和盆腔种植，还可以造成腹壁穿刺孔播散种植（烟囱效应）。

3.4 开腹宫颈癌根治术的优缺点

开腹宫颈癌根治术是一种常见的宫颈癌手术方式, 疗效已得到临床普遍认可。2020 年10 月2 日，NCCN 公布了“2021子宫颈癌临床实践指南（第一版）”。对于2018FIGO 分期为IA2～IB2 及部分IB3～ⅡA1 期患者，首选的治疗方法为根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术（或前哨淋巴结显影）。根治性子宫切除术的标准术式是开腹入路（1 类）[24]。开腹手术的优势：（1）适应证较广，包括巨块型宫颈癌；（2）不需要特殊的器械，手术时间较短；（3）复发少，生存率高；（4）并发症发生率和中远期生活质量与腹腔镜手术无差异；（5）术者有触觉、真实视觉；（6）止血方便确实、较少热损伤；（7）切除范围易控制、不需要过度游离；（8）治疗费用较低；（9）学习曲线较短。但是,开腹手术手术范围相对较广, 需在术中分离输尿管隧道、阴道旁间隙时需切断部分盆腔神经及腹下神经,可导致患者术后不同程度的膀胱、直肠损伤, 对患者预后造成较为严重的影响[25]。同时开腹手术创伤大，术中出血较多、术后恢复缓慢、术后生存质量较差等问题也是不容忽视的。

4 小结

对于美国学者的研究结果，我们应高度重视，但是不能全盘否定腹腔镜技术。我们应该从不同角度看待和分析问题，积极开展针对性的研究，寻找影响预后的真正原因并改进腹腔镜手术技术。传统开腹手术作为宫颈癌手术治疗的基石，仍有可以改进和完善的地方。我们应力争在规范化肿瘤治疗的基础上，开展微创化、人性化、个体化的治疗。