蒽环类药物诱发心脏毒性的防治进展

汪蒙，李建峰，王刚，谢萍(通信作者)

（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院心内科，甘肃 兰州 730000）

0 引言

蒽环类药物目前普遍应用于包括实体肿瘤（乳腺癌、肉瘤和肺癌）和血液恶性系统肿瘤（白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）在内的许多癌症中，表现出明显的抗肿瘤作用。但是，此类药物已在临床应用数十年，科学家逐渐发现了它可以使心肌细胞产生病理性的变化, 从而引起肿瘤治疗相关的心脏血管毒性[1]。虽然在过去几年中采用了许多新的癌症疗法，例如靶向药物和免疫疗法，降低了不同癌症的死亡率，但蒽环类药物仍然是治疗许多癌症的首选化学治疗药物[2,3]。心脏毒性的确切定义和蒽环类药物对心脏功能的“显著”降低是有争议的[4]。当前根据美国超声心动图学会标指南将心脏毒性定义为“左室射血分数（LVEF）从基线下降≥10%或绝对值≤53%”[5]。虽然对蒽环类药物引起的心脏毒性的研究已有多年，它的细胞毒活性源于其对核酸合成的抑制作用，但我们仍未完全了解其潜在机制，其分子作用机制一直存在较大争议。目前普遍认为，蒽环类药物是通过多种机制共同作用的，其中较为一致的说法包括:①诱导氧化应激；②嵌入到DNA，形成稳定的复合物；③更重要的是拓扑异构酶II 改变引起心脏毒性[6]。其他机制包括蒽环类药物导致心肌细胞Ca2+超载，从而导致细胞结构损伤和功能代谢障碍[7]，以及通过诱导细胞炎性因子IL-6 增多和TNF-a的过度表达，引起心脏组织的炎症反应,通过心肌细胞内线粒体和细胞膜的氧化损伤,引起心脏毒性的增加等[8]。

从治疗的角度来看，用其他化疗药物替代蒽环类药物往往是不可行的，然而单纯减少给药剂量可能会对肿瘤的预后和患者的生存产生负面影响,因此通过改善临床治疗手段，如调整化疗方案:降低药物累积量、延长静脉输注时间、联合用药、以及替代治疗和使用心脏保护药物等。以降低患者的心脏毒性，延长患者的生命，降低蒽环类药物引起的死亡率。

1 非药物防治

抗癌治疗的心脏毒性会影响心脏功能和结构，特别是存在危险因素的情况下心脏毒性也可以导致慢性疾病的加速发展[9]。然而蒽环类化疗药物引起的心脏毒性目前没有安全有效的治疗药物, 现有的监测水平虽然有明显的提高，但对于早起识别心脏毒性仍有待提高，早期预防就成为了防治心脏毒性的最有效手段。健康的生活习惯、适当的有氧运动、可降低蒽环类药物的心脏毒性。

2 药物防治

2.1 调整用药方案

2.1.1 限制累积量

蒽环类药物的主要心脏毒性作用与较高的累积剂量有关，然而，较低的剂量也可能是有害的。根据研究结果表明，高剂量时心脏毒性明显增高[10]，目前的肿瘤学指南建议将蒽环类药物的最大累积剂量限制为450-550mg/m2[11]。终生蒽环类药物累积剂量显然与更高的心衰发生率有关, 剂量大于550mg/m2导致26%的患者患有阿霉素相关的心肌病，因此终生剂量通常限制为450mg/m2[12]。

2.1.2 使用对心脏毒性较小的蒽环类药物

为了研制出与传统蒽环类药物同样有效、诱发心脏毒性风险更低的药物，人们在过去几年中开发了各种新的蒽环类药物。在一些临床前期和临床研究中发现，表柔比星、伊达柔比星和米托蒽醌有较低的心脏毒性[9,13]。

2.1.3 脂质体蒽环类药物的使用

脂脂质体药物由于毛细血管的连接紧密，无法从血管腔中逸出，因此在心肌细胞中的积累量受到了限制，然而，在肿瘤生长的部位会破坏血管的生长及改变组织的分布，脂质体药物会达到高浓度，保持其抗肿瘤疗效[14]。

2.2 使用心脏保护药

2.2.1 铁离子螯合剂

右丙亚胺是唯一获得FDA(美国食品药品管理局)批准的用于预防蒽环类药物引起的心脏毒性的药物。它是一种铁螯合剂，在进入心肌细胞之前先与铁结合，阻止了铁-蒽环铁络合物的产生，从而防止了自由基的形成，可减少活性氧[15]。此外，右丙亚胺能够与拓扑异构酶Ⅱβ 相互作用引起其构型的改变，进一步防止心肌细胞死亡，线粒体功能障碍和抑制抗氧化基因表达[16]。迄今为止，右丙亚胺与蒽环类药物化疗一起使用时，可有效的保护心脏，且不会降低抗肿瘤功效或存活率，也不会增加第二原发恶性肿瘤发生的风险，因此可推荐作为心脏保护剂使用。Asselin 等[17]为了探索右丙亚胺联合化疗药物的抗肿瘤效果和安全性，纳入符合标准的537 名患有新诊断的T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）或淋巴母细胞非霍奇金淋巴瘤（L-NHL）的患者，对其分组并进行长期的观察发现在含有阿霉素的多药化疗方案中加入右丙亚胺具有心脏保护作用，并且不会降低抗白血病的功效，同时在接受右丙亚胺治疗的患者中，心脏毒性的发生率以及第二恶性肿瘤的发生率并未显著增加。尽管右丙亚胺能够显着抑制蒽环类药物引起心脏毒性的产生，但蒽环类药物具有几种潜在的心脏毒性机制，而右丙亚胺会干扰其中的一些机制，使它的心脏保护活性并不完整[18]。因此，继续寻求其他心脏保护剂能够与其完美组合发挥最佳疗效。

2.2.2 血管紧张素转化酶抑制剂

蒽环类药物的心脏毒性常引起左室功能障碍，引起心脏射血分数（LVEF）的降低, 使得心脏结构改变、RAS 系统激活，导致全身外周血管收缩及外周阻力增加，从而从进一步导致心力衰竭。因此根据相关指南及临床实践要求，建议使用ACEI对心脏进行保护。Gupta[19]通过对接受蒽环类药物（阿霉素和/或柔红霉素）的患者进行了随机，双盲，安慰剂对照试验发现依那普利对蒽环类药物诱导的早发性心脏毒性具有保护作用。

2.2.3 β 受体阻滞剂

β 受体阻滞剂是冠心病、心律失常、心力衰竭等疾病常用的药物，因为此类药物能够控制心率、改善心律失常、降低心肌耗氧量、抗氧化、促进神经体液调节等作用。卡维地洛是第三代非选择性β 受体阻滞剂，可减少自由基，防止线粒体功能障碍，并抑制脂质过氧化[20]。为了探索卡维地洛在抑制蒽环类药物诱导心脏毒性中的作用，一项随机，单盲，安慰剂对照将最近被诊断为乳腺癌并接受蒽环类药物治疗的91 名患癌妇女随机分为卡维地洛（n=46）和安慰剂（n=45）治疗的组，研究发现在治疗之前和之后的6 个月进行超声心动图检查，观察平均左心室射血分数，左心室舒张末期容积和左心室收缩末期容积的绝对变化，在随访期结束时，卡维地洛组左心室射血分数未改变，结论：卡维地洛的预防性使用可能在低剂量下也能抑制蒽环类药物引起的心脏毒性[21]。尽管在有些临床试验中证明了β 受体阻滞剂具有潜在的心脏保护作用，但其常规使用在预防与蒽环类药物相关的心脏毒性方面仍需要更多的科学证据。

2.2.4 他汀类药物

他汀类药物是一种羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂 ,是目前临床应用广泛的降脂药物，对心血管疾病中扮演着重要角色，主要表现为降脂、抗氧化、降低炎症因子[22]。为了评估用于预防心血管疾病的他汀类药物疗法是否能够缓解基于蒽环类药物的化疗患者的左心室射血分数（LVEF）下降情况，Chotenimitkhun[23]等通过一项研究发现, 在接受蒽环类药物治疗6 个月后, 预防性应用他汀类药物的试验组患者治疗前后LVEF无明显变化, 而对照组患者的LVEF 较治疗前有所下降, 该结果说明了他汀类药物可预防蒽环类药物所致患者的心功能下降。

2.3 中医药

中医认为蒽环类药物所致心脏毒性属药毒,在攻伐病邪的同时可引起心之气阴两虚,引起心悸、胸痛胸闷等症状，其病位主要在心,病性属于虚,且本虚贯穿整个病程，根据其中医病因病机,治疗当运用益气养阴之法辨证施治[24]。当前国内中药对蒽环类药物所致心脏毒性中的保护作用方面也做了大量研究。

2.3.1 心脉隆注射液

心脉隆注射液为中药提取药物, 为蜚蠊体内提取的有效药物成分, 包括肌苷、利尿肽、核苷、氨基酸等多种成分,能够通阳利水、益气活血功效[25]。吴启辉等[26]选取94 例恶性肿瘤患者，给予蒽环类药物21d 为1 个治疗周期, 共3 个周期的连续治疗显示，观察组心电活动改善情况显著优于对照组，因此心脉隆注射液通过清除氧自由基、强心、抗心律失常、调节心肌细胞钙离子代谢等综合药理作用, 能有效降低蒽环类药物对恶性肿瘤患者心脏结构和心脏功能造成毒性作用。

2.3.2 丹红注射液

丹红注射主要有由丹参、红花、注射用水按一定的配比组成组成。具备能够活血化瘀，通脉舒络的作用，用于瘀血闭阻所致的胸痹及中风类疾病。Notch 信号通路可调控阿霉素导致的心脏毒性，丹红注射液可抑制Notch 信号通路活化，减轻心肌组织炎症反应与氧化应激程度，对蒽环类药物导致的大鼠心脏毒性起到保护作用[27]。

2.3.3 参芪扶正注射液

参芪扶正注射液是由党参、黄芪精制而成, 具有益气扶正功效。主要药性成分是黄芪皂苷和黄芪多糖, 黄芪皂苷可抑制心肌细胞膜的Na+-K+交换, 使细胞内Na+浓度升高,再通过Na+、Ca2+交换机制使细胞内Ca2+增多, 导致心肌收缩性增强[28]。陈恕之等[28]通过纳入符合标准的121 例恶性肿瘤患者，进行随机分为4 组，A 组 (对照组)、B 组 (参芪扶正注射液组)、C 组 (右丙亚胺组)、D 组[参芪扶正注射液联合右丙亚胺 (联合用药) 组]，连续化疗4 个周期研究显示：一项单用右丙亚胺或联合使用参芪扶正注射液都可以保护蒽环类药物对心肌的损伤, 参芪扶正注射液组在治疗前后CTnI变化虽然有显著性差异 (P＜0.05) , 但是该组在治疗前后成对差分均值仍优于对照组, 说明能够在一定程度上保护蒽环类化疗药物对心肌细胞的损伤, 而联合右丙亚胺效果更佳参芪扶正注射液有改善蒽环类药物心脏毒性的趋势, 对心脏有潜在保护作用, 并且与右丙亚胺联合使用可能效果更明显。

3 展望

蒽环类药物作为临床抗肿瘤药物的核心，具有抗肿瘤谱广、疗效好等特点，但其产生的心脏细胞毒性仍然是一个待解决的问题，如何解决这个问题，我们需要从多方面考虑，如：发挥蒽环类药物抗癌治疗的精准性，需要进一步明确产生心脏毒性的机制，从传统的蒽环类药物进一步扩展到分子靶向治疗；提高心脏毒性症状或无症状的早期诊断，需要寻求特异度高、灵敏性强、快速而便捷的无创监测手段；加大传统中医药辨证与现代医学辨症相结合的治疗模式, 需要不断在临床实践中扩大随机对照试验，使中医辨证论治的临床实践提升到新高度。