天麻素对于脊髓损伤修复治疗的研究进展

张衡，王锐英

（桂林医学院附属医院四肢创伤外科，广西 桂林 541000）

0 引言

脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)作为世界性医疗难题，治疗上至今没有重大突破。据统计显示，美国每年脊髓损伤发生率约为百万分之四十以上[1]。而脊髓损伤造成轴突的断裂与神经元的死亡，将会导致永久性的功能障碍。目前急性脊髓损伤的治疗仍处于抗炎和神经保护的阶段。探究有效治疗急性脊髓损伤的早期炎症反应和抑制神经元的凋亡及促进轴突再生，是减轻脊髓损伤病情恶化的重要手段。天麻素（Gastrodin GAS）是中药天麻的主要生物活性成分，其分子量为：295.38，分子式为：C13H18O7·1/2H2O，具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。据研究报道表明天麻素还具有镇痛、镇静、抑制炎症反应和抗氧化应激的作用[2,3]。在治疗脊髓损伤的研究中，天麻素具有较好的治疗效果。现对天麻素在脊髓损伤中的研究进展及运用前景进行综述。

1 天麻素在脊髓损伤中的抗炎、抗氧化作用

急性脊髓损伤或再灌注损伤是引起局部产生IL-lb、IL-8、ROS 和MDA 等炎症因子的主要原因之一，而这些炎症因子可直接作用于神经元细胞线粒体膜，引起炎症损伤[4，5]。研究表明，MSD 水平可以反映线粒体膜的通透性和运动性损伤程度[6,7]，NSE 和IL-lb、IL-8 水平可以反映神经细胞的损伤程度[8,9]，MDA 和ROS 反映炎症反应程度[10]，T-AOC、超氧化物歧化酶（SOD）和GSH-Px 是反映线粒体抗氧化能力的重要指标[11,12]。

在脊髓损伤中天麻素显著降低线粒体中超氧化物歧化酶(SOD)、GSH-Px 水平，以及MSD、TNFα、IL-1β、IL-1b、IL-8、ROS 和MDA 的表达水平，从而抑制炎症反应和线粒体氧化应激程度，此外，天麻素还增强了核因子样2（Nrf2）、γ- 谷氨酰半胱氨酸连接酶（GCLc）催化亚基和γ- 谷氨酰半胱氨酸连接酶（GCLm）修饰亚基的mRNA 表达。从而通过增强Nrf2 GCLC/GCLM 信号通路促进脊髓损伤的恢复，进而改善氧化应激和炎症反应，使脊髓损伤后血脊髓屏障(BSCB) 的通透性降低，促进运动功能恢复，达到脊髓神经的保护作用[13,14]。

2 天麻素在脊髓损伤中的神经元保护及修复作用

脊髓损伤后神经元因炎症因子介导而进一步肿胀、坏死及凋亡基因表达，从而导致神经功能的难复性障碍。天麻素通过抗炎、抗氧化反应的机制来保护神经元外，天麻素通过降低Aβ1-40/ 42，APP 和β 位APP 裂解酶1 的表达水平，并增加Aβ 相关蛋白，整联蛋白和金属蛋白酶10 以及胰岛素降解酶来发挥保护作用。同时，天麻素通过降低Beclin-1，LC3-II 和p62 水平抑制过度自噬，还参与P38 MAPK 信号通路下调Bax 和上调Bcl-2 的表达水平来阻止神经元内在凋亡途径的激活，并减少细胞色素c 的释放，以此来阻止促凋亡酶caspase-3 和caspase-9 的激活，进而保护神经元的坏死与凋亡[15,16]。

脊髓损伤后导致大量神经元及轴突的坏死凋亡而形成空洞，并刺激星形胶质细胞大量增生并填充空洞形成瘢痕，而这种胶质瘢痕却抑制了神经轴突的再生及修复，并改变神经元周围离子环境造成病变。浸润性单核细胞衍生的小胶质细胞和巨噬细胞既具有破坏性又具有修复性[17,18]。

星形胶质细胞增生是中枢神经系统炎症的常见症状，其特点为大量质细胞增生和神经胶质纤维酸性蛋白过表达。在脊髓损伤后瘢痕区星形胶质细胞明显的寡分化，并分泌PDGF、FGF-2、IGF 和CNTF 等，揭示了星形胶质细胞可能与脊髓损伤修复有着重要联系。反应性星形胶质细胞分泌大量的促生长因子与抑制因子，但抑制性成分的产生超过生长刺激因子，因此起抑制作用。在受伤严重的情况下，星形胶质细胞增多形成不可逆的神经胶质瘢痕，由于抑制性成分（如硫酸软骨素蛋白聚糖）的表达成为神经再生的屏障，从而抑制SCI后的神经再生和功能恢复[19,20]。天麻素能够显着降低脑脊液中谷氨酸浓度的升高和细胞内Ca2+超负荷，来抑制星形胶质细胞与小胶质细胞的活化，在机制上，天麻素显着降低了氧化应激和炎症反应，上调了核因子红系2 相关因子2，血红素加氧酶-1，磷酸化Akt 和B 细胞淋巴瘤2 的表达，并下调了BCL2 的表达[21]。

脊髓损伤后脊髓内炎症的特征与组织中相似，居民巨噬细胞，即小胶质细胞，由于组织稳态的局部变化而迅速激活，小胶质细胞释放的促炎细胞因子（例如，IL-1，TNFα）也刺激内皮细胞增加粘附分子（细胞间粘附分子（ICAM)-1，P- 和E- 选择素）和趋化因子（IL)-8 的合成等来趋化炎症细胞[22]。天麻素可以通过肾素-血管紧张素系统（RAS）和Sirtuin3（SIRT3）减弱活化的小胶质细胞中促炎介质的产生，在由AT1 或AT2 受体（血管紧张素II 受体亚型）介导的活化小胶质细胞缺血性缺氧后，促进Sirtuin 3（Sirt3）的上调和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-2（NOX-2）的下调，进而抑制小胶质细胞过度活化来促进神经的损伤修复[23,24]。

脊髓损伤后，在大鼠和灵长类动物中检测到NT-3 和脑源性神经营养因子水平升高，研究表明脑源性神经营养因子（BDNF）能够促进皮质脊髓轴突生长，促进神经功能的恢复，并显着降低脊髓损伤后神经元的死亡率[25]。天麻素通过促进脑源性神经营养因子分泌，来维持BDNF 在脊髓组织中的浓度分布，有助于脊髓微环境的稳定和神经功能的恢复，能显着增强大鼠脊髓损伤的运动功能，并保护神经细胞免受损伤[26]。

3 总结

天麻素在治疗脊髓损伤的研究中，有抗炎、抗氧化作用，能够保护脊髓神经元的进一步损伤。然而，在外周神经损伤中，天麻素激活的MAPK 和PI3K 信号通路，这些通路通常参与神经细胞的生长，可能通过抑制大鼠雪旺细胞中的ERK1/2磷酸化和激活Akt 磷酸化来影响雪旺细胞的代谢，进而促进神经轴突的生长[27]。在脊髓损伤早期发现，髓鞘损伤后数小时内髓鞘普遍出现囊泡变性和轴突周围间隙扩大，脊髓损伤后持续的脱髓鞘可能会加剧轴突丢失，少突胶质细胞和雪旺细胞的自发再髓鞘化，不仅是对轴突的正常功能，而且对轴突的存活都是不可或缺的[25]。但是，在天麻素治疗脊髓损伤中，还未报道对于皮质脊髓束中轴突的生长与修复的作用及具体机制，可能促进轴突生长与修复及脊髓损伤中运动功能的恢复并促进神经功能的早期恢复，需要进一步研究。