长生存期HBV相关性肝内胆管细胞癌1例及文献回顾

东萌，吕飒美，李敏娜，史丽萍*

(1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.陕西省人民医院老年病院消化内二科，陕西 西安 710068)

1 病例资料

患者男，69岁，因“肝癌术后5年余，乏力2周”于2020年7月3日入住陕西省人医院消化内二科。患者于2014年9月体力劳动后出现心悸、气短，伴少量干咳，偶感头晕，偶尔夜间出现憋气，并于当年11月收住我院消化内二科后查腹部B超示：肝左叶低回声结节(2.7 cm×2.6 cm，边界欠清，内回声欠均匀回)；上腹部CT增强平扫示：肝左外叶及肝顶部结节，血管瘤？于某医院行PET检查示：肝左外叶占位(约2.4 cm)，伴有葡萄糖代谢升高(SUVmax4.0)。依据患者病史及影像学检查，我科高度怀疑肝癌可能，在积极给予抗病毒治疗后应家属要求转院治疗。2014年12月患者于某医院全麻下行肝左叶切除术，术后病理结果示：(肝左外叶)恶性肿瘤，形态结合免疫组化结果支持中分化胆管细胞癌，切缘未见肿瘤组织。术后复查影像学检查提示肝内转移。5年来先后6次在某医院行肝动脉DSA+灌注+栓塞术，联合胸腺肽α治疗，半年前行肝内病灶I125粒子植入术，先后行PD-1治疗3次。于我院复查腹部B超示：肝内显示大小不等的中强回声结节及包块，较大一个约 5.8 cm×4.0 cm。患者2周前无明显诱因出现乏力，感烧心、恶心、腹胀，大便3～4次/日，小便呈茶色尿，2年内体重减轻 15 kg。行上腹部CT示：肝内多发团片状、斑片状稍低密度影，肝右叶包膜下钙化灶。血常规：WBC 3.93×109/L，RBC 3.75×1012/L，PLT 118×109/L，HGB 126 g/L；尿常规：葡萄糖 1+，蛋白质 2+，胆红素 1+，尿胆原 +-，潜血 2+，酮体 +-；肝肾功离子：ALT 70 U/L，AST 70 U/L，ALP 230 U/L，GGT 444 U/L，DBIL 7.8 μmol/L，ALB 39.6 g/L；肿瘤标志物：CEA 5.28 ng/mL，AFP 516 ng/mL，CA-50 47.21 U/mL。为求进一步治疗收入我院消化内二科。患者既往慢性乙型病毒性肝炎20年，规律服用抗病毒药物治疗5年；高血压病、2型糖尿病5年；焦虑症、不宁腿综合征3年。

患者入院前曾在外院腰椎核磁检查提示腰椎骨转移可能，骨扫描提示代谢活跃，入院后再次复查核磁提示腰2椎体内斑片状异常，考虑转移瘤可能。向患者及家属告知病情后，其表示由于患者此时疼痛已缓解，拒绝行化疗，要求先对症支持治疗，我科暂予以保肝、抑酸、营养支持、积极控制血糖等治疗。入院后患者出现血尿，泌尿系超声显示膀胱右后壁实质包块，考虑 Ca。其他相关检查包括：尿常规提示葡萄糖 2+，蛋白质 3+，尿胆红素 2+，潜血 3+；粪便隐血试验提示隐血试验弱阳性；TAP示被检者体内异常糖链糖蛋白含量异常，凝聚物较小。我院肿瘤内科医师及泌尿外科会诊后建议行膀胱镜检及活检，明确膀胱内占位病理性质，如果为膀胱原发性肿瘤，则需进一步行肝脏穿刺活检以判断是原手术切除后的胆管细胞癌复发转移，还是新发的肝细胞癌。而后患者于外院行膀胱镜下膀胱癌切除术，术后病理示：膀胱低级别尿路上皮癌。术后患者进行膀胱灌注治疗，由于对药物反应过大，患者及家属放弃灌注治疗，目前患者仅行免疫调节治疗及对症、营养支持治疗，一般情况尚可。

2 讨论

ICC起源于肝内胆管上皮细胞，是发生于胆管二级以下分支的腺癌[1]，位于第二级胆管的近端，约占原发性肝癌的10%～20%，仅次于罕见的肝细胞癌，并在胆管癌中占不到10%[2]。ICC是一种侵袭性胆道癌，具有独特的解剖、分子和临床特征，使其有别于其他侵袭性胆道癌。虽然ICC仍相对罕见，但其发病率在全球范围内呈上升趋势[3]。目前手术切除仍是ICC首选治疗方法，但由于ICC没有明确的临床症状，早期难以发现，大多数患者在确诊时往往已发展到晚期，只有近三分之一的患者适合手术切除，手术复发率为60%～70%。因此，术后辅助治疗史有必要的[4]。ICC的总体预后仍然非常差，无法手术切除的患者5年生存率不到10%。此外，以往报道的肝切除患者术后的出血率也不乐观，5年生存率为30%～35%[5]。

原发性ICC的发生与慢性持续性HBV感染有密切关系，但迄今为止，HBV在ICC中的发生机制尚不清楚。有研究表明HBV的x基因及其蛋白(HBxAg)可能在肝癌的发病过程中发挥重要作用，已发现肝癌患者血清中含有较高的抗HBx，检出率为85.7%[6]。HBV感染的ICC患者应根据其独特的临床病理特征和良好的预后与其他ICC病例进行区分，化疗开始前应进行乙肝病毒感染筛查。抗病毒治疗可预防HBV的再激活[7]。

ICC最常见的传播途径是肝内累及静脉系统，最常见的复发部位是肝脏，其他常见的复发部位包括淋巴结、腹膜和肺[8]，而骨转移是相对少见的，且最常发生在远端骨骼。胆管癌已知会引起骨转移，导致疼痛、神经功能障碍和骨折的风险。本例患者此次就诊前出现腰痛，行影像学检查发现腰椎椎体异常，骨扫描提示代谢活跃，且这次来院AFP升高明显，我们考虑为胆管细胞癌复发并伴腰椎骨转移。我们查阅了相关病例，发现目前报道的病例非常少，ICC转移到脊柱是非常罕见的现象。由于影像学和临床表现无特异性，ICC转移至脊柱的明确诊断需通过病理学和免疫组化来确定。胆管癌脊柱转移患者预后较差，根据过往研究及已有文献，中位生存期为3.7～5.0个月[9]。转移性疾病的手术目标是减轻症状，而不是提高生存率，所以应当考虑姑息性脊柱手术。当病灶过于广泛或难以切除时，可采用放射治疗。研究发现，放疗加或不加化疗可减轻高达90%的短期症状患者的疼痛[10]。

晚期患者可表现出一系列症状，包括体重减轻、乏力、腹部不适、肝肿大或可触及腹部肿块。目前治疗晚期或复发ICC的选择是有限的，常规化疗、放疗或放化疗联合均不能达到令人满意的效果。晚期ICC手术切除率低，复发率高，预后差，切除的完整性(R0)、肿瘤的数量(单个与多个)、是否存在血管侵犯和淋巴结转移是最重要的预后决定因素[11]。ICC的治疗需要一个协调的、多学科的方法来优化生存，因此探索新的有效的治疗策略是迫切的。研究发现LKB1(Liver kinase B1)通过抑制癌细胞的恶性转化和免疫检查点PD-L1(细胞程序性死亡-配体1)，在抑制ICC中发挥重要作用。LKB1在ICC细胞和组织中表达水平较低，LKB1下调可上调ICC细胞的增殖、迁移、粘附基质能力和EMT，并且能够抑制ICC细胞表面PD-L1的表达，LKB1可能是ICC临床诊断和免疫治疗的潜在靶点[12]。最新更新的NCCN指南建议错配修复缺陷(dMMR)或微卫星不稳定(MSI-H)的ICC患者使用PD-1阻滞，17%的患者对PD-1抑制剂有显著反应。对于不能切除的ICC推荐姑息治疗，如经导管动脉化疗栓塞术(TACE)、射频消融(RFA)、放疗和化疗，吉西他滨+顺铂(GC)和吉西他滨+SI (GS)被广泛用作无法切除或转移性ICC的标准化疗[13]。

有资料[14]显示肝内复发患者的生存率优于其他复发类型的患者，肿块型ICC的预后好于浸润型及管内生长型，乙型肝炎相关性ICC有较高的术后生存率[15]。本例患者过往有20年慢性乙型肝炎病史，在术后出现了肝内转移，并于术后5年出现肝外转移，从确诊ICC至此该名患者的生存时间已超过5年，这个结果与资料是相符的。为了分析ICC患者获得长生存期的影响因素，我们复盘该患者的治疗手段，除了外科手术治疗以外，患者5年期间持续使用胸腺肽α(Thymosin alpha-1，Tα-1)及抗病毒药物治疗，我们查阅了文献资料后推测Tα-1对于ICC预后有重要的良性影响，或许可以解释为本例患者获得长生存期的重要原因之一。Tα-1作为一种免疫调节剂，对T细胞、NK细胞、树突状细胞等具有多效活性[16]，在传染病中最明确的临床适应证是慢性乙型肝炎和丙型肝炎[17]。对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，Tα-1可促进疾病缓解和终止HBV复制，且无明显副作用。据研究，Tα-1可能是通过增强免疫应答和增强特异性淋巴细胞功能，促进内源性抗病毒免疫应答，提高宿主细胞免疫机制清除HBV感染肝细胞的有效性和协调性[18]来实现抗肿瘤作用。Tα-1可以整体显著增加HCC患者无复发生存率以及患者肝功能与乙肝相关肝癌术后治疗[19]。Tα-1治疗的生存益处可能大于其他辅助治疗，并且该治疗可能适用于更大范围的HCC患者[20]。Tα-1疗法用于CHB的治疗可以是单一疗法，也可以与其他药物联合使用[19]。研究[21]表明，无论是单独或联合应用Tα-1，都有助于抑制HBV病毒。使用Tα-1单药治疗HBV与IFN效果一样或更好，特别是在对IFN应答率低的人群中(例如，垂直传播HBV；既往对其他治疗无反应者；高HBV-DNA水平的免疫耐受患者)。Tα-1可降低肿瘤化疗毒性，显著改善肿瘤患者的生活质量，其次可以改善对疫苗的反应，这在老年人和患有终末期肾病的人身上得到了证明。接受Tα-1治疗的患者在治疗期间很少有严重的药物相关毒性反应。

总之，早期诊断并手术切除是ICC患者获得长期生存的黄金标准。临床工作中如果遇到有右上腹隐痛不适的中年以上患者，应重视肝脏的影像学检查，如发现肝实质占位病变[22]，肝内病变附近的肝包膜收缩和胆道扩张，胆管壁局限性增厚，或扩张胆管内有结节状或乳头状软组织肿块，应高度怀疑ICC[23]。应用影像学技术发现早期肿瘤，对进展期肿瘤选择安全有效的手术方案以及敏感的术后辅助放化疗是改善ICC患者预后的重要途经[24]。对于CHB患者，应重视定期或不定期随访，通过个体化的干预减缓肝炎的慢性化进程，减少向肝硬化、肝癌进展的发生，提高患者生活质量。另外，Tα-1可改善ICC患者预后，提高总生存率，且具有周期短、剂量小、不良反应少、价格较干扰素低的优点，效果较好，值得临床推广使用。