儿童原发性遗尿症发病机制研究进展

曾传，房明东，苏晓龙，孙香娟

国际小儿尿控协会将遗尿症定义为≥5岁儿童夜间睡眠过程中间断性发生尿失禁[1]。有研究者在2012年遗尿管理指导中统计指出，国外总体大约16%的5岁儿童、5%～10%的7岁儿童和5%的11～12岁儿童患有遗尿症[2-5]。男孩比女孩更容易发生这种情况[6-7]。很大一部分儿童未经治疗仍会遗尿，特别是重型遗尿患儿[8]。有调查显示16～18岁的人群中还有高达1.7%的患病率，0.5%～2%的患儿遗尿症状可持续至成年[6-7]。随着年龄的增长，重型遗尿患儿比例越来越大，儿童遗尿症是成年期夜尿和膀胱过度活动症的危险因素[9-10]。而据我国《2017中国儿童和青少年遗尿症流行病学调查报告》[11]，在我国5岁儿童遗尿症患病率为15.2%，7岁儿童遗尿症患病率是8.2%，10岁儿童遗尿症患病率是4.8%，男孩较女孩多见。

原发性夜间遗尿症是儿童期和青春期非常常见的临床和重大社会问题[11-12]，而目前对本病发病机制也还在不断探索过程中，本文从本病发病机制最新研究出发，回顾总结本病各系统层面最新研究进展，以期为临床治疗方案的选择提供思路。

1 膀胱功能异常

膀胱功能异常主要是功能性膀胱容量减少和逼尿肌过度活动、尿道不稳定等。伴此种情况的患者多为非单症状性夜遗尿症，其中在遗尿症儿童中有15%～30%发生过白天尿失禁[13]。有研究显示膀胱容量的发育(增加)有赖于夜间膀胱的充盈容量[14]。目前通常认为膀胱容量小与遗尿症两者相互影响。

尿道不稳定也是顽固性遗尿症的病因之一[15-17]。有研究者发现尿道不稳定是常规治疗手段效果不好的重要影响因素，这也从侧面提示遗尿症患儿病理生理变化与尿道不稳定之间存在相关性[18]。

2 遗传机制

目前研究通常认为本病有一定遗传倾向，这得到了流行病学研究、双胞胎研究和表观遗传学的支持[19-21]。尽管19世纪已经观察到这种疾病的遗传，但并没有推翻当时遗尿症是由心理机制引起的普遍观念[22]，虽然陆续已经发现了几个待验证的“遗尿症基因”[21，23-24]，但目前研究，没有一个基因可以解释所有遗尿病例，基因型和表型密切相关性不强[25-26]。这意味着尽管一个家庭中的几个人可能患有遗尿症，但他们的预后和潜在的致病机制可能会有很大差异。然而到目前为止发现的遗尿基因位点尚未通过基因产物提供有关致病机制的有用信息，其基因学作用机制仍待进一步研究。

3 睡眠与觉醒机制

学术界目前对睡眠和觉醒机制参与遗尿症的发病机制已达成共识。针对伴有夜间唤醒困难的原发性遗尿儿童常进行觉醒治疗，遗尿治愈率可提高。由于逼尿肌收缩和膀胱膨胀都被认为是强烈的唤醒刺激因素，因此遗尿儿童的觉醒机制会出现不同程度功能问题[27]。临床上，多数父母都报告说他们遗尿症孩子难以从睡眠中醒来，国外也有类似研究[28]。目前对目标觉醒阈值进行的比较研究也支持这一观点[29]，研究发现，夜间多尿儿童相对有很高的觉醒阈值，有研究者称为“深层睡眠者”。但在开展了许多关于遗尿症儿童多导睡眠图研究中，他们在睡眠脑电图中没有显示出明显和一致的差异[30-32]。有香港研究者通过观察发现，遗尿儿童睡眠程度很深，但其睡眠可能实际上受到频繁、低效的觉醒反应的干扰[33]。在比利时有研究提供了有力的证据支持遗尿儿童的睡眠实际上可能受到干扰的观点，他们发现夜间多尿的遗尿症儿童的身体活动—觉醒的标志，比不尿床的同龄人多[34]；这一发现能否推广到其他遗尿症儿童群体还有待观察，但是睡眠不良的主观指标正在积累[35-37]。近年还有研究显示，遗尿症儿童夜间血压高于正常对照组[38-39]，简而言之，遗尿症儿童的睡眠可能“深”但“差”。具有阻塞性睡眠呼吸暂停或重度打鼾的部分儿童与遗尿可能存在相关性[38]，当气道阻塞被消除后，多数儿童遗尿好转。

4 精神心理机制

关于心理因素与遗尿之间的联系，现在的认识在不断发生变化，因为心理问题和精神行为疾病在绝大多数遗尿儿童中比在不存在遗尿同龄人中更常见[39]。目前普遍的共识是：遗尿往往会由于自卑引起一系列心理问题，以及如注意力缺陷多动障碍等精神行为发育障碍问题[40-41]。多动、注意力不集中等精神行为症状也与遗尿症发生密切相关，但其因果关系并无明确的联系[42]，存在关联的原因目前尚不清楚。但是这种关联可以部分解释为一种常见的睡眠障碍。临床可见患有注意力缺陷多动障碍的儿童经常失眠，睡眠不足会导致注意力不能集中和多动症，在睡眠得到改善时无论遗尿症状得以改善与否，上述部分精神行为症状会消失。尽管多动症儿童在遗尿症儿童中的比例过高，但是中枢兴奋剂有助于预防遗尿症的证据非常少[43-44]。此外，精神心理疾病症状可能在继发性遗尿症患儿中尤为常见[45-47]。

虽然心理机制可能不是儿童遗尿症的主要原因，但有观点认为可能是由于对睡眠和觉醒的心理影响所致。此外，既往认为压力或创伤引起的遗尿的观点可能是有相关性的，童年早期的压力事件增加了遗尿症的风险[48]。但在最近一项关于逃离战争的儿童的研究中，发现只有18%患有遗尿症[49]。

5 中枢神经系统机制

中枢神经系统因素中，有研究数据支持遗尿患儿存在一种比较常见的脑干功能紊乱，主要涉及脑干-网状激活系统[50]。已有研究表明，一个独特的脑干区域构成了启动和协调排尿的开关，而位于上脑桥的神经元蓝斑则控制睡眠的觉醒和接收大量信息的输入，包括与情感、内脏感觉和自主觉醒相关的边缘结构和神经元，这些联系一些可能与遗尿症患者相关[51-52]。此外，有一些涉及唤醒的其他系统，通过神经元与下丘脑细胞相连接，去甲肾上腺素能的蓝斑核、胆碱能蓝斑下核等与排尿中枢其紧邻，已有研究提供了一些证据，证明了这种一般脑区儿童脑干受到干扰[50]。

自主神经系统也密切参与膀胱功能和睡眠[53]。自主神经系统的两个组成部分在睡眠中也有很大的互补作用：深度非快速眼动睡眠期间副交感神经活动最高，而睡眠引起的所有唤醒都伴有交感神经活动。最后，多种神经递质参与排尿或可能通过抗利尿途径进行。此外，膀胱功能不良与神经系统的发育不良有一定关系，主要为神经营养因子的异常。

6 肾脏内分泌机制

遗尿患儿内分泌异常中，以抗利尿激素分泌昼夜节律紊乱为主，之外还存在如醛固酮、前列腺素E2等其他肾脏节律的异常等。但是目前尚缺乏明确的证据证明这种内在的肾脏内分泌节律在遗尿的发病机制中发挥作用。

除了位于大脑下丘脑的视交叉上核的昼夜节律起搏器(中央时钟)驱动机体维持昼夜节律外，几乎每种细胞类型和身体组织都有外围时钟[54]。有研究揭示了外围时钟在肾脏中调节肾功能和血压的作用[55]。目前研究发现来自视交叉上核的神经元(自主神经系统)和相关激素(褪黑激素、皮质醇)信号可能起关键作用[56]。对循环因子的分析显示，血管加压素，醛固酮和许多其他负责维持水和电解质平衡的激素的血液水平也表现出昼夜节律的波动[57]。然而，即使没有周期性的环境刺激，大多数肾排泄节律也会持续很长一段时间[58]。Moore-Ede指出，昼夜节律循环排泄构成了一个“预测性”稳态系统，在24 h循环期间，当液体和食物摄入量增加时，肾单位执行其应激性的反应能力增强[29]；在分子时钟系统的小鼠模型中发现了这种机制的分子基础[59]。但到目前为止，尚缺乏明确的证据证明这种内在的肾脏时间节律可能在遗尿的发病机制中发挥作用。

7 机体发育迟缓

近年来研究发现原发性夜间遗尿症病理生理还可能包括排尿控制中枢发育不全、高钙血症等，中枢神经系统、膀胱和尿道的发育延迟都可能与患儿脑皮质功能发育不健全以及脑干抑制脑桥排尿中心缺陷有关[5]，多数单症状性遗尿可以随着年龄增大而逐渐缓解，也提示本病患儿排尿控制能力的发育存在延迟，尤其是排尿控制中枢发育迟缓；提早进行排尿训练能有效降低本病发生率，说明对于膀胱尿道的控尿能力以及中枢神经系统的发育而言，排尿训练有支持作用[60]。因此有人从现代医学病理认识背景下，认为以大脑皮质抑制为代表的中枢神经系统改变、抗利尿激素失去夜间分泌高峰、逼尿肌不稳定性收缩和功能性膀胱容量减少为代表的尿动力学改变所反映的发育迟缓均为遗尿患儿机体整体发育迟缓的病理体现[61]。

原发性夜间遗尿症的发病机制比较复杂，仍在不断探索中，膀胱功能异常和机体发育迟缓是原发性遗尿症的主要病理生理因素，其他多因素也影响其患病率。本文重点从膀胱功能异常、遗传机制、睡眠觉醒机制、精神心理因素、中枢神经系统、肾脏内分泌等系统回顾最新研究进展，分析提出本病发病机制主要倾向于发病的多因素性，通过这种策略有可能为今后临床综合性治疗方案的研究提供方向和思路。