老年人衰弱与慢性疼痛关系的研究进展

吴 丹 ，胡 雅 ，李丽君 ，袁 甜 ，刘丽华 *

1.湖南师范大学医学院，湖南 410013；2.中山大学肿瘤防治中心

衰弱作为近几年老年医学领域的研究热点，受到国内外研究者的广泛关注。衰弱是指一组由于机体的生理储备下降或多系统失调,导致机体的易损性增加、抗应激能力减弱的综合征[1]。国内一项系统评价结果显示，我国65～74岁老年人衰弱患病率为12.2%，85岁及以上患病率高达46.8%[2]。衰弱会增加老年人跌倒、骨折、死亡等不良临床结局的发生风险[3-5]，降低老年人的活动能力、生活质量水平[6-7]，同时也会极大地消耗医疗资源，增加家庭和社会的照护负担。疼痛是一种由目前存在（或潜在）的组织损伤导致的不愉快感觉与情感体验，而慢性疼痛是指持续时间超过3个月的持续性或间歇性疼痛[8]。随着骨关节炎、骨质疏松症、周围血管疾病等年龄相关慢性病发病率的增高，老年人中慢性疼痛的发生率也不断上升[9]。有研究报道，我国社区老年人中慢性疼痛的发生率高达41.1%，其中中重度疼痛发生率为16.6%[10]。慢性疼痛会对睡眠、免疫功能、认知功能和活动能力产生不良影响，降低生活质量[11]。近年来，慢性疼痛与老年衰弱关系的研究也受到研究者的青睐，探索两者的关系、明确慢性疼痛对衰弱的影响对老年护理工作者在慢性疼痛老年人群中及早识别衰弱、减少衰弱的危险因素以及进行有效干预具有重要意义。

1 衰弱与慢性疼痛的评估方法

1.1 衰弱的评估 目前国内外还没有一致公认的衰弱测评工具。在慢性疼痛与衰弱的关系研究中常用的研究工具主要包括衰弱表型（Frailty Phenotype）、衰弱指 数（Frailty Index，FI）、Tilburg衰 弱 量 表（TFI）及FRAIL量表[12-15]。衰弱表型是目前最常用的评估工具，适用于不同人群衰弱情况的筛查和评估。但该量表耗时长，且需要进行步速及握力测试。衰弱指数涵盖了70个可能的缺陷，如症状、体征、实验室指标、疾病和残疾等，评估更加全面，有利于展示老年人整体健康状态的细微差异，在纵向研究中更有优势，但其条目太多影响实用性，且各指标的权重不一致，影响评估的准确性。Tilburg衰弱量表是一种多维衰弱筛查工具，涵盖了衰弱评估的多个维度（生理、心理、社会），可以更好地预测不良结局，且测量方式更为灵活，评分简便。FRAIL量表简单、易于操作，可以快速识别衰弱或衰弱前期病人。

1.2 慢性疼痛的评估 慢性疼痛的评估工具常见的有3种划分方式。根据观察者及关注点的不同，可分为病人自我报告法、行为观察法和生理指标评估法；根据评估内容的不同，可分为疼痛强度评估、疼痛部位评估、疼痛行为评估、疼痛应对方式评估等。此外，慢性疼痛作为一种由生物、心理和社会因素共同作用的临床综合征，它不仅是一种主观体验，也是一种多重体验，慢性疼痛评估工具还可被划分为两大类：一类是单维度评估量表，只测量疼痛体验的一个方面；另一类是多维度评估量表，用来测量疼痛体验的若干方面。目前用于调查衰弱与疼痛相关性的研究最常使用的疼痛评估是依据单维度评估量表和多维度评估量表的划分标准。其中单维度评估量表包括直观模拟评分表（Visual Analogue Scale,VAS）、数字评定量表（Numeric Rating Scale,NRS）、言语描述疼痛量表（Verbal Rating Scale,VRS）等[16-17]；常用的多维度评估量表有疼痛简明记录表（Brief Pain Inventory,BPI）、McGill疼痛情况调查表（McGill Pain Questionnaire,MPQ）[18-19]等。单维度评估量表简易方便，耗时少，故较常用，多维度评估量表则相对较复杂且耗时多，但其评估更系统全面。

2 老年人衰弱与慢性疼痛的相关性

2.1 老年人衰弱和慢性疼痛相关性的横向研究 研究发现，老年人衰弱与慢性疼痛高度相关，衰弱老年人中慢性疼痛的患病率（52.6%）显著高于无衰弱人群（34.2%），在调整年龄、性别、体质指数（BMI）、抑郁及服药情况等变量后，患有慢性疼痛老年人发生衰弱或衰弱前期的风险增加（OR=1.68）[20]。加拿大的一项涉及4 968名老年人横断面研究结果表明，衰弱老年人中中度以上的慢性疼痛病人占49.8%，而无衰弱人群的中度以上慢性疼痛人群仅占16.2%；在调整年龄、性别、种族、受教育程度、情绪、认知等变量后，患有中度及以上慢性疼痛老年人发生衰弱的风险显著增加（OR=5.52）[21]。Hirase等[22]横断面调查研究结果表明，衰弱组的总体疼痛（包含疼痛的感觉、情绪及认知）情况及体力活动状况更差；在调整年龄和性别变量后，多元线性回归分析显示疼痛部位的数量及疼痛强度、抑郁得分与衰弱密切相关。然而由于横断面研究无法确定两者之间的因果关系，因此近年来国内外学者不断加强在纵向研究中深入探讨衰弱和慢性疼痛的关系。

2.2 老年人衰弱和慢性疼痛相关性的纵向研究 慢性疼痛是衰弱的危险因素，Rodríguez-Sánchez等[23]通过对西班牙1 505名社区老年人进行为期3年的随访发现，疼痛的频率、强度和疼痛部位的数量是衰弱的危险因素；与疼痛得分最低老年人组相比，中等疼痛得分组或疼痛得分最高老年人组在3年随访期间发生衰弱的风险更高，且较高的疼痛评分与衰弱表型中较高的疲乏和活动量减少风险相关。Wade等[24]对5 316名老年人进行为期8年的研究结果显示，在控制年龄、性别、BMI、生活方式和抑郁等变量影响后，相比无疼痛老年人，中度或重度疼痛老年人衰弱风险更高，OR值分别为3.08和3.78，且老年人中疼痛严重程度与衰弱发生的关联强度呈剂量-反应关系。Saraiva等[25]通过对5项前瞻性的纵向研究（n=13 120）进行Meta整合，结果显示持续性疼痛是衰弱的危险因素，基线患有疼痛的人群在随访期间（3～8年）发生衰弱的风险是无疼痛人群的2倍。也有研究表明，衰弱是慢性疼痛的危险因素，Esses等[26]对116例老年非心脏手术病人进行的一项前瞻性队列研究结果表明，在调整基线特征后，衰弱病人的术后疼痛发生风险约是非衰弱病人的5倍。

3 衰弱与慢性疼痛相关的作用机制

3.1 生理机制

3.1.1 疼痛失衡机制 失衡最早由Cannon于20世纪40年代提出，是指随着老年人器官系统的老化，身体储备会渐进性地减少[27]，主要表现为当面对内、外部挑战的补偿能力受损时会限制个人成功应对来自生理、心理和社会系统的压力源的能力。而持续性疼痛作为常见压力源，会对生理功能产生负面影响，减少身体储备，并降低个人维持体内平衡的能力[28]。当身体剩余储备量少于维持生理平衡所需的量时，机体将不能有效应对应激。而衰弱的核心特征之一便是抵御应激能力的减弱[29]。此外，持续性疼痛及其后遗症（如丧失行动能力、睡眠紊乱、社会孤立）会增加老年个体对压力源的脆弱性，这反过来会增加其衰弱风险[30]。疼痛失衡理论也解释了疼痛强度与衰弱之间的剂量-反应关系，即疼痛越严重，老年人的活动能力和自主性下降越多，这反过来会增加个体的肌少症风险，进而导致衰弱[24]。

3.1.2 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）失调 衰弱和疼痛的老年人都存在HPA失调，提示两者可能存在相似的病理基础。疼痛相关信号传入大脑后，导致HPA的活动增强并释放出多种应激激素[31]。正常状态下，海马体可感知激素变化并将信息传递给下丘脑调控HPA的活性。疼痛若没有得到有效控制将导致海马体的神经元损伤[32]，致使其对HPA的抑制功能受损，HPA被持续、过度激活，进而功能失调[33]。HPA功能失调后，机体抵御内外部环境的应激能力下降，而衰弱的核心特征之一即为抵御应激能力的减弱[29]。

3.1.3 激素水平 表雄酮及其衍生物在疼痛与衰弱的相互作用机制中发挥了重要作用。脱氢表雄酮及其硫酸酯是肾上腺皮质分泌的最为丰富的甾体激素，也是一种潜在的神经甾体。Baylis等[34]通过对254名社区老年人进行为期10年的随访调查，发现脱氢表雄酮硫酸酯水平降低、皮质醇/脱氢表雄酮硫酸酯比值增高的老年人的衰弱风险更大。此外，有临床资料显示，在慢性疼痛病人体内，脱氢表雄酮水平明显降低。王莉莉等[35]通过大鼠实验证明，经过外源性脱氢表雄酮补充后，大鼠的疼痛行为会得到缓解。有研究从基因角度对衰弱与疼痛关系进行生物信息学分析，路径分析结果表明，表雄酮硫酸酯在疼痛与衰弱中充当中介作用，通过影响疼痛而对衰弱产生间接效应[36]。

3.1.4 免疫炎症反应 在疼痛和衰弱的发生过程中，许多研究证据表明免疫炎症反应也参与其中，具体表现为细胞因子水平的增加。细胞因子是由细胞分泌释放的小分子蛋白，在细胞之间发挥着信息交流的作用，如白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等。在疼痛的产生及传导中，细胞因子具有重要的作用。研究表明，TNF-α和IL-6通过提高谷氨酸诱导的兴奋性电流进而导致疼痛，而IL-1β不仅可以增强兴奋性突触传递还可以降低抑制性电流，直接作用于辣椒素受体（TRPV 1）进而导致疼痛[37]。另一方面，细胞因子在衰弱的进展过程中也发挥了重要作用。TNF-α、IL-6等炎性介质可显著干扰骨骼肌代谢和功能，促进骨骼肌的降解[38-39]，进而导致衰弱的发生和发展。当前对IL-1β、IL-6、TNF-α在疼痛与衰弱中的作用机制研究相对较深入，是否还存在其他与疼痛、衰弱相关的炎症细胞因子，仍有待进一步探索。

3.2 心理机制 除生理机制外，也有研究者从心理学的角度来阐述疼痛对衰弱的影响机制。Tian等[40]对社区1 788名老年人进行有关抑郁、疼痛、衰弱关系的横断面调查，结果表明抑郁在疼痛和衰弱关系间充当中介作用，疼痛不仅能够直接显著预测衰弱，还以抑郁为中介对衰弱产生影响，疼痛和抑郁共存时对衰弱的影响存在相加交互作用，交互作用指数为2.34，即疼痛和抑郁共存的个体发生衰弱的风险大于疼痛和抑郁单独存在时发生衰弱的风险之和。Chiou等[41]通过对1 682名社区老年人进行疼痛-衰弱相关关系的横断面调查，结果也显示抑郁在疼痛对衰弱的影响中起中介调节作用，抑郁得分在疼痛与衰弱之间的中介效应值为0.03，占总效应的29.1%。

4 小结

疼痛与衰弱存在多个共同机制，且疼痛是衰弱重要的危险因素，有学者提出将疼痛纳入衰弱评估标准，有利于早期预测衰弱，提前进行相关干预，减少不良结局的发生[30,42]；然而，目前仍缺乏相关纵向研究及干预性研究验证减轻疼痛可以减少衰弱的发生或发展。此外，除抑郁外，目前关于疼痛是通过何种途径（如活动量、营养、睡眠等）导致衰弱的发生也是值得今后研究的方向。