IL-21在自身免疫性疾病发病机制中的作用

翟鑫超，黄 侠，蔡德慧，李 恬，许望东，苏林冲*

1.湖北民族大学(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族大学附属民大医院(湖北 恩施 445000) 3.风湿性疾病发生与干预湖北省重点实验室(湖北 恩施 445000) 4.西南医科大学公共卫生学院(四川 泸州 646000)

白介素21(IL-21)是典型的I类细胞因子，具有广泛的多效性作用，与IL-2、IL-4有极大的同源性，IL-21位于第4号染色体上(q26-q27)，成熟的IL-21由162个氨基酸残基组成的多肽前体编码，含131个氨基酸残基，分子量为15kDa。IL-21含有四螺旋族细胞因子结构域，主要由滤泡辅助T细胞(Tfh)，辅助性T细胞17(Th17)和天然杀伤性T细胞产生[1-2]。同时产生的IL-21可通过多种途径调节T细胞的功能。IL-21受体(IL-21R)由人类幼稚B细胞、记忆B细胞和生发中心B(GCB)细胞以及浆细胞分泌[3-4]，分泌的IL-21R又可反向调节B细胞功能。自身免疫性疾病是指机体对自身免疫抗原发生免疫反应而导致的一系列疾病，可累计全身各个器官与组织。自身免疫性疾病发病率呈明显上升趋势，起病隐匿，治疗手段匮乏，本研究以IL-21与自身免疫性疾病的相关性为切入点，通过寻找充实的证据来探索IL-21与自身免疫性疾病的相关性并寻找新型的治疗靶点，为寻找疾病的发病机制及靶向治疗打下基础，现就IL-21在各类自身免疫性疾病的相关性做一综述。

1 IL-21与IL-21R及其信号传导通路

人类IL-21R基因定位于16p11，包含9个外显子，编码538个氨基酸，距离IL-4Rα基因39 kb左右。IL-21与IL-21R的结合通过JAK/STAT途径进行信号传导[5]。此途径触发JAK1与JAK3的催化活化导致IL-21R上的酪氨酸残基磷酸化，从而为STAT蛋白和其他信号分子提供结合位点[6]。STAT被磷酸化并形成同二聚体或异二聚体后，转移到细胞核中并调节靶基因的表达来调节B细胞[7-8]。同时IL-21与IL-21R的结合还可促进B细胞依赖性IgG的产生，增强CD8+T细胞的扩增及其细胞毒性能力，并增强幼稚CD4+T细胞向效应T细胞分化[9]。IL-21R缺陷时GCB细胞增殖和Ig基因突变所必需B细胞淋巴瘤6(BCL-6)的诱导作用减弱，导致GCB细胞形成减少及缺陷浆细胞形成和记忆B细胞发育受损[10-11]。IL-21主要通过STAT3依赖性诱导浆细胞生成所需的转录因子来驱动体液免疫反应[12]。浆细胞分化中STAT3的作用比STAT1更为重要，STAT3突变可显著减少记忆B细胞的数量，并清除幼稚B细胞分化为浆细胞的能力[13]。由此可见，IL-21信号通路中STAT1和STAT3之间的平衡对IL-21介导的体液免疫至关重要[14]。

2 IL-21与自身免疫性疾病

IL-21能促进Tfh和Th17细胞的分化，并诱导调节性T(Treg)细胞下调。IL-21调节B细胞的增殖分化及其功能，调控记忆B细胞池并促进B细胞分化为浆细胞，IL-21活性失调可能导致自身免疫疾病的发生发展[15]。

2.1IL-21与类风湿关节炎(RA)RA是一种全身性自体免疫性疾病，病例机制是滑膜炎，影响多个组织和器官的慢性炎症，尤其是四肢小关节，最终导致关节破坏、功能丧失，预期寿命缩短。RA患者血清IL-21水平与DAS28评分有显著相关性[16]，RA患者的关节滑膜与滑液中IL-21R表达也明显上升[17]。在RA动物模型中，Young等[18]通过应用融合蛋白(IL-21R.Fc)阻断IL-21通路可改善关节炎的严重程度，用IL-21R阻断剂可减轻关节炎动物模型的炎症反应，并使动物模型体内IgG1的水平显著下降，因此认为IL-21可作为RA患者的治疗新靶点。研究表明[19]饮酒是部分自身免疫性疾病(如RA)的保护因素，机理是酒精及其代谢产物乙酸酯在体外和体内改变Tfh的功能状态，暴露于酒精的小鼠Tfh细胞降低了IL-21的生成，从而阻止Tfh细胞在GC形成Tfh与B细胞的结合物，这种作用与自身抗体形成受损有关，并可减轻实验性自身免疫性关节炎，从而发挥免疫调节和诱导免疫耐受，表明IL-21可能会通过上述机制参与RA的疾病发生和发展[19]。

2.2IL-21与系统性红斑狼疮(SLE)目前IL-21在SLE患者的表达水平的研究结果尚不统一，有研究报道[20]SLE患者血浆IL-21的水平明显高于正常人；而另有文献[21]显示IL-21水平显著低于正常对照组，但都认为IL-21与SLE疾病活动性无关。有研究发现[22]在中国人群中若出现基因多态性位点rs11725913和rs11937669的人群更易患SLE，但rs11937669不影响血清SLE患者的IL-21水平。不仅如此，在SLE中IL-21还与自身抗体，免疫球蛋白G的水平升高以及B细胞中颗粒酶B的细胞内表达相关，从而导致SLE病例中的免疫损伤和细胞凋亡[23-24]。此外，SLE患者的干扰素γ(IFNγ)的含量也会影响IL-21与B细胞的相关性，IFNγ水平上升与表达T-bet的IgDnegCD27negCD11c+CXCR5neg(DN2)抗体前分泌细胞(pre-ASC)的扩展相关。幼稚B细胞在用Th1细胞或IFNγ、IL-21、抗ITLR7/8配体刺激后形成T-bethi pre-ASCs，并且IFNγ显著增强依赖于ASC的形成和IL-21的分泌。IFNγ通过与IL-2和TLR7/8配体协同作用以诱导B细胞全基因组表观遗传重编程来促进ASC的增殖分化，从而导致IRF4和BLIMP1结合基序周围的染色质可及性增加，IL21R和PRDM1基因座的表观遗传重塑。研究证明[25]IFNγ信号会平衡B细胞分化，从而增加它们对IL-21的反应能力。吴湘妮等[26]认为IL-21的刺激能让B细胞中PTEN蛋白分泌增多,而狼疮患者则没有这种表现。在MRL-淋巴细胞增殖模型(MRL-lpr)SLE模型小鼠中以及在实验诱导的炎症细胞病因疾病模型中(包括胶原蛋白诱发的关节炎)，使用相同的IL-21R-Fc化合物观察到了更明显的获益[27]。在SLE小鼠模型中，抑制IL-21/IL-21R途径可有效减轻疾病严重程度。IL-21靶向治疗SLE具有一定的研究前景[28]。

2.3IL-21与干燥综合征(SS)SS是一种以淋巴细胞浸润外分泌腺体为特征，表现为口眼干涩、疲乏、关节疼痛等临床为特征的一种疾病。研究表明[29]与正常健康对照组相比，SS患者的受累区域的唾液腺中IL-21表达增高，IL-21R表达下降。另一项研究显示[30]与健康对照组血清IL-21水平比较，SS疾病组患者血清IL-21表达水平显著升高，且合并脏器损害的患者体内IL-21水平高于未合并脏器损害的患者。这些结果可以推断IL-21不仅参与SS的发病过程，而且参与多个系统的损伤，加重了疾病的严重程度。有研究认为[31]SS患者结合3抑制剂(Id3)缺乏会导致Tfh细胞活化，据此推测运用IL-21对SS的治疗机制是通过STAT3在体外抑制脾T细胞中Paired box-3(Pax3)与分化抑制因子(Id3)的表达，IL-21R-Fc的应用也增加了唾液腺中Pax3和Id3阳性细胞的数量，同时降低了NOD/ShILtJ小鼠中Tfh细胞和产生IL-17的T细胞的比例。因此，IL-21对SS的发病也具有一定的作用。

2.4IL-21与系统性硬化症(SSc)与健康对照组相比，SSc患者的循环血Tfh细胞表现出活化的Tfh表型，具有高表达的BCL-6，增加了产生IL-21的能力。在体外，来自SSc患者的Tfh细胞比健康对照者的Tfh细胞具有更强刺激CD19+CD27+CD38hiB细胞的分化以及通过IL-21途径分泌IgG和IgM的能力。阻断IL-21R或使用JAK1/2抑制剂鲁索替尼会降低Tfh细胞刺激B细胞活化成浆细胞的能力，并降低Ig的产生[32]。有研究表明[33]IL-17F和IL-21基因与SSc易感性相关，IL-17A，IL-17F，IL-21和IL-23R的基因也影响患者的临床和免疫学特征，这提示 TH17、IL-21在SSc发病中具有重要的作用。

3 总结

综上所述，IL-21是一种多效性细胞因子，在先天性免疫和适应性免疫应答中发挥着重要作用，进而参与多种自身免疫性疾病的发病。自身免疫性疾病的种类繁多且病情复杂，为患者带来极大的精神压力及生活压力。且目前针对相关自身免疫性疾病的治疗药物及其方法仍很匮乏，相关疾病的治疗效果也不尽人意，需要更多的基础及临床研究来探索以IL-21为靶点的发病机制以及新型生物制剂作为治疗手段，造福患者。