基于“肝应春”理论对自身免疫性甲状腺疾病与维生素D相关性的探讨

李 倩，柴艺汇，高 洁，李 文，秦 忠，吴雍真，陈云志

贵州中医药大学(贵州 贵阳 550025)

自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune Thyroid Disease,AITD)是临床常见的在遗传因素和环境因素相互作用下出现自我免疫耐受机制破坏的甲状腺疾病，主要包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s Thyroiditis,HT)和毒性弥散性甲状腺肿病(Graves’ Disease,GD)等[1-2]。中医根据其症状特点归属为“瘿病”“虚劳”[3]，认为其病位在肝。《素问·六节藏象论》：“肝者，罢极之本，魂之居也……此为阳中之少阳,通于春气”指出人体的肝脏与春季的阴阳消长变化相通应，说明肝脏相关疾病的生理病理变化具有季节易感性。因此，本文基于AITD发作的特点，维生素D的季节性波动及其对免疫系统的调节作用，探讨AITD的发病与维生素D的相关性。

1 中医学和现代流行病学对自身免疫性甲状腺疾病季节性发作的认识

中医认为，五行中“木得金而伐，火得水而灭……万物尽然，不可胜竭。”五脏中的肝脏属木，木与春季升发之气相通应，肝脏的生理功能与春季的气候变化具有同步协同的关系。《柳州医话》曰：“七情之病，皆由肝起”，肝开窍于目，可疏泄肝气，调畅气机[4]。AITD在中医属“瘿瘤”“虚劳”等范畴，多为情志内伤、气郁痰凝、气血瘀滞所致，情志不畅致使肝失调达，疏泄失机，气机郁滞，肝郁乘脾[5]。“肝应春”的理论源于《黄帝内经》中“五脏应四时，各有收受”的“天人相应观”，人体内在的脏腑生理功能与外界时辰季节变化具有相通性[6]。当春季少阳之气升发之时，如果肝脏不能“应时而变”，肝主疏泄功能不可应时而旺，肝气当升不升，更易在春季多发疾病[7]。“肝气与春气相通”，则春季万物复苏，肝气升发易致急躁易怒，精神压力过大，从而甲状腺激素水平升高，增加甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism，简称甲亢)等AITD的发生率[8]。甲状腺激素中的促甲状腺激素(Thyroid Stimulating Hormone,TSH)是对甲状腺功能敏感的特异性指标，可有效区分甲状腺功能状态。因此，在对四川省新生儿先天性甲状腺功能减低症(Congenital Hypothyroidism,CH)与TSH水平季节变化的探讨中发现，TSH含量在冬春季高于夏秋季[9]。且中医肝郁化火证患者也出现了血浆中TSH升高的表现[10]。由上可见，中医理论对防治AITD有一定的启发，但仍需更多的实验研究和临床观察来进一步证实。

现代流行病学调查显示[11-13]世界范围内AITD的发病率3%～10%，其可导致新生患儿甲状腺器官功能障碍、蛋白尿等临床症状，以年龄20～60岁的女性为高发。研究发现[14]AITD的发病与季节变化相关，且随着气温升高，发病率呈上升趋势。关于苏州市CH患儿研究显示[15]在春季受孕的新生儿的疾病发生率最高。由GD引起的甲亢发病也与温暖季节呈明显的正相关。调查显示[16]，南京某地区AITD发病状况存在季节性分布，其HT患者和GD患者都在春季处于患病高峰，多由于春季病毒或细菌更易感，甲状腺激素水平升高，以血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)表现显著，从而球蛋白水平增高，自身免疫系统被激活，与广州市的研究结果一致[17]。健康人群中的甲状腺激素也存在冬夏的季节性波动，该结论在动物实验中也得到证实，大鼠血清中总三碘甲腺原氨酸(T3)、总甲状腺素(T4)水平在冬春季高于夏秋季[18]。有学者提出[19]造成AITD发病的原因可能是病毒感染和自身免疫，并且其呈现季节易感性。由上推测，AITD呈现春季高发，且随季节气温的变化，其发病率也呈线性变化。

2 维生素D的季节性波动及其对AITD的调节作用

维生素D作为唯一能在人体内合成的维生素，其代谢也随着季节变化不断波动。人体通过阳光照射于皮肤生成维生素D前体，再经羟化形成25-羟维生素D3(25(OH)D3)、1,25-二羟维生素D3(1,25(OH)2D3)。其中1,25(OH)2D3为维生素D的主要活性形式，血清内25(OH)D3可作为衡量机体内维生素D水平的指标之一[20]。江苏省中医院针对2017年前来各科室就诊的患者普查血清25(OH)D3水平后发现，春夏季25(OH)D3水平(20.28±7.59 ng/mL)明显高于秋冬两季(16.09±7.15 ng/mL)，此结果与浙江嘉兴地区的研究一致[21-22]。并且北京某医院冬春季体检男女中维生素D轻中度缺乏人群也占整体的80%[23]。国外调查显示[24]约15.5%的45岁英国人群在冬春季处于维生素D不足水平，季节分布性明显。随着维生素D在免疫系统中的调节作用逐渐受到关注，有学者发现[25]维生素D受体(VDR)在淋巴细胞、外周淋巴细胞、巨噬细胞、胸腺组织等均有表达，并且1,25(OH)2D3可通过不同机制影响免疫细胞的分化、增殖和成熟。处于整个免疫应答中心环节的树突状细胞(DCs)可参与抗原的识别、加工处理和提呈，诸多体内外的实验证实，DCs是1,25(OH)2D3免疫调控中发挥作用的关键靶细胞，1,25(OH)2D3对其生命周期中的主要阶段也产生影响，比如阻碍幼稚DCs向成熟DCs分化等[26]。这也为推测维生素D在免疫细胞内的表达可能存在季节性变化提供了依据。

维生素D与肝脏关系密切。研究发现[27]维生素D可能参与抗纤维化的过程，肝脏严重纤维化的慢性丙型病毒性肝炎(CHC)患者体内维生素D水平显著低于轻度纤维化患者。动物实验也证实[28]四氯化碳诱导的急性肝损伤小鼠体内VDR基因表达明显低于正常小鼠，经补充维生素D3后小鼠肝组织的纤维化和炎症反应程度均有效减轻，提示可通过上调VDR表达水平实现对实验性肝损伤小鼠肝脏的保护作用。临床证实[29]存在辅助性T淋巴细胞17(Th17)/调节性T淋巴细胞(Treg)细胞免疫调节失衡的原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者血清中25(OH)D3出现明显降低，但25(OH)D3可上调CD4+Treg细胞水平，因此给予外源性维生素D3可能改善PBC患者免疫功能。值得注意的是，给予原位肝移植的大鼠小剂量环孢素A和1,25(OH)2D3联合运用会产生正协同作用，可有效预防其急性排斥反应的发生，从而延长受者生存期[30]。

研究显示[31]维生素D缺乏人群可能具有较高AITD患病风险。其中甲状腺球蛋白抗体(TPOAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TgAb)水平是甲状腺疾病诊断的重要生物学指标，也是组织外诊断AITD特定的手段之一，特别是TPOAb、TgAb浓度的高低可直接决定甲状腺病变的性质，对于AITD的诊断具有重要的临床意义[32]。对GD和HT患儿的临床观察中发现[33]给予维生素D治疗的患儿TgAb、TPOAb水平均低于常规治疗组，补充维生素D后治疗效果可明显有效抑制GD和HT的体液免疫功能紊乱。通过比较健康人群和HT患者血清中25(OH)D3水平后也发现，92%的HT患者存在维生素D缺乏现象，其水平与血清抗甲状腺过氧化物酶(antiTPO)水平呈负相关[34]。自身免疫性甲状腺炎(Autoimmune Thyroiditis,AT)是器官特异性自身免疫疾病，为获得性甲状腺功能减退和小儿弥漫性甲状腺肿的常见病因。动物实验发现[35]给予实验性AT大鼠隔日腹腔注射1,25(OH)2D3后，AT大鼠血清自身抗体及细胞因子维持在正常水平，并且保持其甲状腺组织完整性，改善疾病造成的病理损害，具有预防和治疗AITD的作用。体外培养儿童AT患者外周血单个细胞后给予1,25(OH)2D3干预后结果显示1,25(OH)2D3对其细胞因子也具有精细的免疫调节作用[36]。研究也证实[37]通过补充活性维生素D3对GD和HT患者进行治疗可有效抑制自身甲状腺的免疫反应，降低血清中甲状腺自身抗体水平，从而达到协助治疗AITD的目的。

3 总结

综上所述，维生素D的合成和代谢既存在季节性波动的特点，又能对AITD产生积极的预防和治疗作用。现代医学研究证实，肝脏是人体最大的器官，其功能涉及人体整个调节系统，具有复杂的神经-内分泌-免疫系统调控机制，与现代免疫学关系密切。而维生素D水平的波动特点，在人体五脏与四时变化的过程中扮演重要角色。因此，本文希望在研究AITD的季节性发作时，可将中医“肝应春”理论与四时季节、现代免疫学相结合，进行交叉研究。并且从免疫学角度入手，结合维生素D合成与代谢特点，从整体、局部、动物、细胞等各个层面探讨维生素D对AITD免疫功能的影响，深入揭示AITD季节性发作的物质基础。此思路不仅可进一步正确认识中医“肝应春”的理论内涵，也为防治AITD的季节性发作提供了相关实验的理论基础。