低分子肝素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗凝治疗中的应用进展

李彩萍

（桂平市人民医院 药剂科，广西 桂平 537200）

0 引言

COPD是呼吸内科常见疾病，发病原因尚未明确，但多与有害颗粒及有害气体的异常炎症反应有关，是具有气流阻塞特征的肺气肿或者慢性支气管炎，若治疗不及时会进一步发展为呼吸衰竭或者肺心病，具有较高的发病率与致残率，多发于中老年人群，是一种可预防治疗的疾病[1]。患者发病之后遭受感染、药物治疗中断及大气污染等因素的影响会加重病情，会出现咳嗽、咳痰、气促加重，或者痰量增多，此为AECOPD。慢性阻塞性肺疾病多发于40岁以上人群，发病率较高，对患者的生活质量与活动耐力均有严重影响，死亡率在全球疾病中所占比例较高[2]。当前，临床对慢性阻塞性肺疾病急性加重期的治疗以药物治疗及机械通气为主，治疗药物主要有支气管扩张药、抗菌药及糖皮质激素等，但处于高凝状态的AECOPD患者，药物治疗有一定疗效，但部分患者治疗后难以有效改善病情。特别对于卧床的AECOPD患者来说，在其接受治疗期间，常会出现脱水或者红细胞增多等现象，此种情况下，无论患者是否存在血栓栓塞性疾病病史，在早期给予低分子肝素或者肝素进行抗凝治疗都是获益的[3]。由于肝素类药物在抗凝的同时均具有出血的副作用，其在临床应用上存在一定难度，并且患者活化的血小板会形成血栓，甚至会释放炎性介质，对疾病治疗造成影响，需要早期给予抗血小板药物来控制疾病进展[4]。

1 AECOPD的高危因素

1.1 年龄。不同地区的COPD发病率也不相同，发病率会随着患者年龄的增大而增加，40岁以上的人群发病率大约在10%左右，70岁以上的人群发病率达到20%～30%左右，可见COPD的发病率与患者年龄呈现为正相关。在年龄较大的患者中发病率较高的原因主要有，在患者年龄不断增大的同时，其血浆中的凝血因子活性及体内的组织型纤溶酶原激活物活性会不断增高，内皮细胞的凝血作用会不断增强，而纤溶作用与抗凝作用则会逐渐减弱，患者血液处于高凝状态，主要表现为血小板聚集与黏附作用亢进，会促进血栓形成。有研究表明，患者的发病率与年龄呈正相关，年龄越大的患者发病率越高，40岁以上是发病的危险时期，年龄每增加 10 岁，发病危险性会增加2倍[5]。

1.2 吸烟。在全世界来看，引起COPD最危险的因素为吸烟，吸烟患者一般会出现较为明显的肺功能下降与呼吸道症状，患者的死亡率及第1秒用力呼气量均高于未吸烟的患者。吸烟不但会损伤患者的血管内皮，还会使得血小板活性得以增加，同时还会对内皮细胞释放与合成前列环素进行抑制，前列环素对血小板聚集具有较好的抑制效果，同时还可对合成血栓素A2进行抑制。吸烟会加AECOPD患者的气道炎症，导致其机体处于高凝状态是导致慢阻肺发生的独立危险因素[6]。

1.3 活动受限。COPD既是呼吸系统疾病，又是全身性疾病，患者主要的肺外表现为骨骼肌功能异常、体质量减弱及营养状态紊乱，在一定程度上影响患者的运动能力与生活质量，患者静息时间相对较长，长时间制动会减慢血液流速，缓慢的血流难以及时稀释并清除被激活的凝血因子，同时还会造成缺氧，损伤内皮细胞，导致内皮细胞的抗凝功能出现异常，进而发生血栓。活动受限是导致COPD患者出现不良事件的危险因素，合并静脉血栓是患者死亡率增加的主要原因[7]。

1.4 血液黏滞度增高。COPD患者出现的高碳酸血症与慢性低氧血症会对骨髓的造血功能造成刺激，进而增加红细胞的代偿性与血液的黏滞度。患者血液处于高凝状态的影响因素较多，主要有酸碱失衡、脱水、血流减慢及红细胞变形降低等因素，以上病理因素的出现会导致患者红细胞聚集成团，进而导致血栓形成。另外，以上病理因素的出现还会促进血管内皮细胞与血小板的聚集与黏附，对血管内皮细胞造成损伤，进而启动凝血过程，导致患者凝血过程出现异常[8-9]。

1.5 血管内皮损伤。抗凝、凝血及纤溶过程中，血管内皮细胞具有非常重要的作用，正常情况下，患者的内皮细胞具有较好的抗凝效果，在内皮细胞受损或受炎症刺激之后会激活裸露的细胞外基质，进而增加黏附分子表达，结合白细胞之后会导致出现局部炎症，进而不断增强内皮的促凝活性。COPD患者主要表现为系统炎症，而系统炎症正是导致患者血液高凝的主要因素，患者血浆中白介素1与白介素6等炎症介质不断升高会导致内皮细胞功能失调。内皮凝血系统激活与AECOPD患者的急性炎症反应有关，是引起肺栓塞的重要原因，同时也会导致高凝状态，低氧血症的出现会加重肺部的血小板聚集现象，甚至会损伤内皮细胞[10]。

2 AECOPD的抗凝治疗

2.1 低分子肝素的化学结构与药理特点。低分子肝素主要是普通肝素经过酶法或者化学法解聚制备而成的分子量相对较低的肝素总称，其分子量主要在4000～6000 U左右。相对于普通肝素来说，低分子肝素的生物利用度相对较高，药动学与药效学的特性与普通肝素之间存在差异，并且低分子肝素与血小板的亲和力相对较小，可提高用药安全性。

2.2 低分子肝素的作。低分子肝素最主要的作用为抑制血栓形成与抗凝，其他作用主要有抗肿瘤、防止腹部手术后粘连、抗过敏、缓解胆汁阻塞引起的肝损伤或者阻塞性黄疸，同时还可调节脂代谢，对肾小球系膜细胞的增生进行抑制。有研究表明在治疗化疗的乳腺癌患者中，通过应用低分子肝素取得了较好的抑制血栓形成效果，并且治疗之后患者的Fb水平及D-二聚体明显降低，形成血栓的风险也明显降低。有研究采用低分子肝素对溶栓期间的急性心肌梗死患者进行治疗，与未接受低分子肝素治疗的患者相比，血管再通率明显提高，并且ST-T段回落时间相对较短，发生再梗死的概率明显降低。以上结果均表明，低分子肝素在抗血栓形成方面具有较好的疗效，且均未发生出血，表明低分子肝素具有较高的安全性[11]。

2.3 低分子肝素的治疗效果。当前临床采用低分子肝素治疗COPD的作用机制尚未完全明确，但低分子肝素可通过抑制凝血因子X活性及凝血酶达到抗血栓与抗凝的效果。低分子肝素的应用可对COPD患者血管内皮释放纤溶酶原激活物进行刺激，进而加快纤维蛋白的溶解，最大程度上降低血栓的发生率。另外，低分子肝素还可对患者凝血因子X的活性进行选择性降低，对血小板中5-羟色胺等介质的释放进行阻碍，进而有效防止血栓形成。有研究采用低分子肝素治疗处于AECOPD患者之后，总有效率明显增高，患者的凝血指标及血液流变学指标均得到很大程度的改善，还可以提高患者的动脉氧分压，改善呼吸困难的临床症状，表明低分子肝素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期具有较高的应用价值[12-13]。

3 结论

综上所述，COPD作为呼吸系统常见病和多发疾病，主要与环境因素、吸烟、老龄化、汽车尾气及工业污染等因素有关，且该病的发病率与死亡率逐年上升，患者常常由于肺功能出现的进行性减退而影响其生活质量与劳动能力。COPD发展最为严重的阶段为AECOPD，该阶段患者主要表现为呼吸困难，并且机体处于代偿过程，由于长期反复缺氧会导致红细胞代偿性增多，患者体内的凝血功能不断增强，凝血因子的活性得以增加，对气体交换造成抑制，导致患者缺氧情况不断加重，极易导致其出现血栓性疾病。临床一般采用低分子肝素治疗AECOPD，通过治疗可在多种机制中使得患者血液高凝状态不断减轻，同时还可激活纤溶系统，在改善血流状态的同时可使得血液黏滞度不断降低，通过改善组织利用氧或者摄取氧的能力防止形成微小血栓，进而有效改善预后。