右旋氯胺酮的临床应用研究进展

孙山苏 综述 徐志新 审校

海南医学院第二附属医院麻醉科，海南 海口 570000

氯胺酮由于其致幻、谵妄、噩梦和呼吸道分泌物多等不良反应使其临床应用受到限制。新近研究表明，右旋氯胺酮作为氯胺酮的右旋异构体，其在药代和药效动力学、麻醉药联合应用和适用人群安全性等较氯胺酮有较大优势，临床应用范围也已延伸到了抗抑郁、胃肠镜诊疗、重症监护治疗领域，由于其生物利用度高使得传统上的静脉、肌肉以外给药途径的选择也成为可能。本文对右旋氯胺酮的相关研究进展进行综述。

1 右旋氯胺酮的研发

氯胺酮(ketamine)的前体是苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)，1956年首先由Park Davis公司合成，临床应用后出现多种不良反应，甚至发生术后严重且持续谵妄[1]，并且证明PCP 可以导致严重的并发症及死亡[2]。随后，在PCP研究的基础上，Park Davis团队于1962年合成了PCP 的短效衍生物，化合物CI-581[3]，即氯胺酮。与PCP 相比，在等量镇痛剂量下，氯胺酮的药效及作用是PCP 四分之一，但是镇痛效果两者相似[4]。1970年美国食品药品管理局(FDA)批准氯胺酮用于临床麻醉[5]。1983年，ANIS等[6]研究发现NMDA受体介导的突触兴奋性反应减少可能是氯胺酮镇痛的基础，证明了氯胺酮是一种NMDA 拮抗剂，NMDA 受体在大脑皮质和丘脑分布密度较大，参与中枢兴奋性冲动的传递，而氯胺酮则可以通过阻断感觉冲动在丘脑-新皮层系统的投射而产生麻醉作用。然而，氯胺酮还会使人体的意识与感觉暂时分离，即“分离麻醉”[7]等副作用，分离性麻醉是丘脑皮层结构激活减少，边缘系统和海马体活动增加的结果，其限制了氯胺酮的临床使用。自20世纪90年代初开始，右旋氯胺酮作为氯胺酮的纯右旋对映体应用于临床镇痛和麻醉，1997年艾司氯胺酮进入德国，随后在部分欧洲国家上市[8]。2016 年，有研究表明静脉输注0.2 mg/kg 或0.4 mg/kg右旋氯胺用于难治性抑郁症患者效果显著[14]，并于2019 年右旋氯胺酮鼻腔喷雾剂分别被美国食品药品管理局和欧洲批准用于治疗难治性抑郁症[9]。

2 右旋氯胺酮的药代动力学和药效动力学特点

氯胺酮可作用于NMDA 受体、阿片类受体、毒蕈碱乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸受体、钠通道、钙通道等，两种氯胺酮立体异构体通过相同的结合位点起作用，但亲和力和效力不同。临床上，右旋氯胺酮的麻醉效力大约是R(-)氯胺酮的三到四倍，这归因于右旋氯胺酮具有对NMDA 受体上苯环利定结合位点更高的亲和力[10]。并且右旋氯胺酮对阿片μ-受体和κ-受体的作用大约是R(-)氯胺酮的2～4 倍，而对阿片δ-受体没有立体选择性差异[11]。因此右旋氯胺酮产生麻醉和镇痛作用所需的剂量更低，约为氯胺酮剂量的一半。与氯胺酮相似，右旋氯胺酮具有中枢性拟交感神经作用，可以导致心动过速、高血压和心悸。全身麻醉时，右旋氯胺酮使用剂量为0.5～1 mg/kg，术中连续输注剂量为0.5～3 mg/kg，而0.25～0.50 mg/(kg·h)的亚麻醉剂量连续输注能使内脏痛诱发电位(VPEP)和接触热诱发电位(CHEP)幅值降低，提示具有镇痛作用。有研究表明，在健康志愿者中相同镇痛剂量的右旋氯胺酮精神副作用发生率比氯胺酮低，对注意力和初级记忆的影响小，恢复快[13]。另外，右旋氯胺酮是鼻内给药良好候选药物，因为其分子量相对较低(238 D)，更有利于鼻黏膜吸收[18]。与口服给药相比，鼻内给药避免首过肝脏代谢，提高了生物利用度。当右旋氯胺酮用于鼻腔给药时，用药剂量与氯胺酮相比可以减少50%[10]。有研究表明，口服给药导致约20%的低生物利用度，而鼻内给药途径提供了高达45%的生物利用度[15-16]。鼻内给药途径为患者自我给药提供了方便。IHMSEN等[12]发现，对10名健康男性志愿者应用氯胺酮和右旋氯胺酮，右旋氯胺酮的清除率为(26.3 mL·kg-1·min-1)明显高于外消旋氯胺酮(14.8 mL·kg-1·min-1)，说明右旋氯胺酮比氯胺酮代谢快，并且苏醒时间快。另外，右旋氯胺酮在氯胺酮中的清除率(18.5 mL·kg-1·min-1)低于以纯异构体形式给药时的清除率，这表明R(-)氯胺酮抑制右旋氯胺酮的清除。

3 右旋氯胺酮的临床应用

3.1 抗抑郁治疗的应用近年来越来越多研究提示右旋氯胺酮在抗抑郁方面比氯胺酮效果更确切，精神副作用更小，并且给药途径多，有静脉给药、口服给药、鼻内给药等。传统的静脉给药是右旋氯胺酮抗抑郁治疗的主要途径，SINGH等[14]对29例难治性抑郁症(teatment-resistant depression，TRD)患者采用单次静脉注射右旋氯胺酮的方法，将受试患者随机分配接受静脉注射0.20 mg/kg或0.40 mg/kg并持续40 min以上的右旋氯胺酮或安慰剂，两种剂量有效性分别为67%和64%，与静脉注射氯胺酮疗效相当，研究显示低剂量(0.20 mg/kg)的右旋氯胺酮耐受性更好。FEDGCHIN等[20]研究表明，与静脉注射途径相比，右旋氯胺酮鼻喷雾剂作为一种新型、快速作用的抗抑郁药物用于TRD患者安全、有效。另一项研究发现，在18例MDD患者中进行的单剂量鼻内氯胺酮50 mg联合常规抗抑郁药物的试验结果与静脉注射氯胺酮的结果相当，且副作用最小[17]。最近有研究表明，在67例TRD患者中进行的一项安慰剂对照随机试验显示，鼻内给药右旋氯胺酮28 mg、56 mg或84 mg联合口服抗抑郁药物治疗可产生强有力的、快速的抗抑郁效果，其剂量为56 mg和84 mg，安全性与静脉注射氯胺酮0.5 mg/kg 的安全性相当[21]。静脉注射右旋氯胺酮能对抑郁症患者显示出强大、快速的抗抑郁作用，疗效确切，但是如果在围手术期鼻内给药右旋氯胺酮与静脉注射相比要相对不可控，需要进一步的临床试验验证鼻内给药右旋氯胺酮是否优于静脉注射。

3.2 胃肠镜手术中的应用右旋氯胺酮具有麻醉、镇痛和拟交感神经特性，已知比其他镇静剂引起较少的心肺功能抑制。在胃肠道手术内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)中，相比过去通过静脉注射丙泊酚与阿片类药物联合进行深度镇静，联合右旋氯胺酮能减少丙泊酚与阿片类药物使用剂量，满足手术要求的镇静和镇痛水平，循环波动和呼吸抑制副作用也更少。EBERL 等[24]随机对照多中心试验中，对年龄≥18 岁，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅲ级接受内镜逆行胰胆管造影术的166 例患者进行了研究，发现右旋氯胺酮和丙泊酚的协同作用减少了单个药物的剂量，从而在逆行胰胆管造影术中提供了比与阿片类药物联合更好的安全性和满意度。EBERL 等[25]另一项研究表明，与丙泊酚靶控输注TCI 和阿芬太尼的镇静作用相比，丙泊酚靶控输注(TCI)和右旋氯胺酮用于内镜逆行胰胆管造影术的镇静作用可减少15%的丙泊酚用量，低剂量右旋氯胺酮可降低美国麻醉医师学会Ⅰ级和Ⅱ级患者ERCP 期间镇静所需的丙泊酚总量，而不影响恢复时间、患者和内镜医师的满意度、副作用以及呼吸或心血管不良事件。WANG等[26]研究表明，在接受无痛胃镜检查的患者中单剂量给药0.5 mg/kg 的右旋氯胺酮通常是安全的，可以使用相对小剂量的右旋氯胺酮代替氯胺酮进行常规治疗，并且没有性别差异。总之，右旋氯胺酮用于胃肠镜手术具有一定的安全性，并且能减少丙泊酚的使用剂量，从而减少大剂量丙泊酚产生的呼吸抑制等副作用。

3.3 重症医学科(ICU)中的应用在ICU进行机械通气的患者多数需要持续镇痛镇静以保持舒适，耐受机械通气，防止意外拔管或拔脱静脉通道。右旋氯胺酮比外消旋氯胺酮具有更强的镇痛作用，副作用更少，在重症监护病房中可以起到良好的镇痛镇静作用。由于氯胺酮对NMDA受体拮抗作用，抑制缺血再灌注导致钙流入细胞致细胞凋亡病理生理过程的核心环节，对于脑外伤患者，在严重的脑外伤中，扩散性去极化(导致神经活动丧失)是预后不良的独立预测因子，右旋氯胺酮具有有效的临床神经保护作用。HERTLE 等[27]回顾性研究，对115 例需要手术的急性脑外伤患者调查了不同镇静剂和镇痛剂对扩散去极化的影响，发现右旋氯胺酮比其他药物如咪达唑仑、芬太尼、丙泊酚和吗啡等产生更大的扩散去极化减少，而这种去极化扩散正是导致神经元活动丧失且预后不良的独立预测因素。对于慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)及哮喘患者，接受无创通气的COPD 患者中，右旋氯胺酮可与低剂量丙泊酚或咪达唑仑联合用于短期镇静，以减轻躁动和面罩不耐受，特别是在治疗开始时，因为它不影响呼吸驱动，右旋氯胺酮可以保护无症状的哮喘患者发生严重支气管痉挛，还可以有效缓解麻醉前已经有呼吸问题的患者的支气管痉挛[28]。对于失血性休克患者，右旋氯胺酮可以应用于潜在的血液动力学不稳定患者的麻醉诱导，在这种情况下，拟交感神经血液动力学效应是特有的优势，而对于由于冠状动脉缺血引起等心源性休克，右旋氯胺酮则通过增加后负荷来稳定平均动脉压，对于深度休克患者，右旋氯胺酮的拟交感作用可能不存在[29]。对于脓毒症患者，右旋氯胺酮促进肾上腺释放儿茶酚胺，促进可的松释放等[28，30]。对于需要长期镇静的患者如烧伤患者，右旋氯胺酮与镇静剂如咪达唑仑、丙泊酚和可乐定的联合使用，或者与瑞芬太尼等阿片类镇痛药合用，可以预防痛觉过敏并减少长期使用这些镇痛药和镇静药的剂量，从而使停药过程更容易[28]。对于儿童患者，FLINT 等[31]研究，对25例儿科重症监护病房的儿童在机械通气期间连续静脉泵注0.3～3.6 mg/kg·h的右旋氯胺酮镇静，结果显示儿童药代动力学的显著变异性使持续镇静时剂量选择变得复杂，右旋氯胺酮在儿童中产生不可预测的长期镇静作用。总之，右旋氯胺酮是一种有效的镇痛剂，可以消除阿片类药物引起的痛觉过敏，可用于镇痛、镇静和麻醉，这种药物的镇静和麻醉作用是剂量依赖性的。但右旋氯胺酮用于儿童重症监护病房的有效性还需进一步深入研究。

3.4 在小儿麻醉中的应用小儿作为一种特殊群体，给药剂量、并发症发生率等均有别于成人。右旋氯胺酮用于小儿麻醉相比消旋体氯胺酮的副作用显著降低，特别是在精神药物不良反应方面，并且能提供良好的镇痛、镇静，苏醒时间快，同时保持自主呼吸和心肺稳定。右旋氯胺酮具有保护气道反射相对保留。不良的呼吸事件，如喉痉挛的发生非常罕见，其报告率为0.4%～0.7%，因此可能逐步取代消旋体氯胺酮[32]。SAUER等[33]研究发现，对于在儿科门诊进行经食管超声心动图(TEE)操作的患儿，使用阿托品、咪达唑仑、右旋氯胺酮和丙泊酚的组合可以完全实现镇静标准的目标，即减少丙泊酚相关的注射疼痛、优化检查条件、对没有相关基础病的患者高度安全、能达到4 h后出院。BUNT等[34]对回结肠肠套叠接受静液压复位并接受吗啡镇痛(n=37)或右旋氯胺酮镇静(n=20)的患儿进行了回顾性病例队列比较研究，结果显示，使用右旋氯胺酮镇静的成功率为90%，而使用吗啡镇痛的成功率为70%，使用右旋氯胺酮镇静的复发率为10%，而使用吗啡镇痛的复发率为15%。右旋氯胺酮组住院时间中位数为1.5 d，而吗啡组为2 d。吗啡镇痛虽然镇痛有助于减轻疼痛，但它并不能减少孩子对侵入性手术的恐惧，压力、不适、不熟悉的环境和疼痛可能会导致孩子抵抗。与吗啡相比，右旋氯胺酮用于肠套叠静液压复位的程序性镇静可提高成功率，缩短手术时间和住院时间。NEMETH 等[35]一项前瞻性研究，对100 例0.3～16 岁需要急性疼痛治疗和紧急止痛和/或镇静治疗的儿科患者进行了调查，结果显示芬太尼、右旋氯胺酮和咪达唑仑的鼻内给药可以快速地实现镇痛和镇静效果，并且未发现明显的循环、呼吸或其他严重不良事件。因此，对于小儿给予右旋氯胺酮，最大的优点在于舒适化治疗的同时缩短住院时间，并且具有一定的安全性。

4 右旋氯胺酮的其他给药途径及不良反应

4.1 其他给药途径右旋氯胺酮传统上可以通过静脉注射、肌肉注射静脉等多种途径给药。其中静脉途径是右旋氯胺酮输注的主要形式。吸入雾化氯胺酮是一种相对较新的氯胺酮给药途径。有研究结果显示了吸入氯胺酮安全性和可行性[22]。雾化吸入右旋氯胺酮可以快速吸收到体循环中，规避静脉给药的限制，以最快的速度吸收除静脉注射以外的任何给药途径，可以在非临床环境中提供快速、简便、无痛的治疗方法。2019年，JONKMAN等[23]建立雾化吸入氯胺酮的药代动力学模型，对19名健康志愿者进行了三次递增剂量的吸入性右旋氯胺酮(剂量从25 mg增加到100 mg)，然后进行单次静脉注射右旋氯胺酮20 mg，并获得了氯胺酮和去甲氯胺酮的动脉浓度，发现在测试的浓度范围内，由于剂量依赖性和剂量依赖性生物利用度降低，吸入的右旋氯胺酮损失高达50%，但是吸入右旋氯胺酮期间或之后未观察到呼吸不良事件。因此，雾化吸入右旋氯胺酮的临床应用还需进一步深入研究。

4.2 不良反应右旋氯胺酮最常见的不良事件(即头痛、恶心、解离)是短暂的。右旋氯胺酮由于有中枢拟交感神经作用，在大多数情况下会导致血压升高和心率增快[36]。在抗抑郁治疗的过程中，右旋氯胺酮也显示了一些不良反应。VOLLENWEIDER等[39]研究结果显示，右旋氯胺酮会产生精神病性反应，包括人格解体和幻觉，而R(-)氯胺酮在相同剂量的相同受试者中不会产生任何精神病性症状。SINGH等[37]一项双盲、多中心对照试验研究，右旋氯胺酮(静脉输注0.2 mg/kg和0.40 mg/kg)在难治性抑郁症患者中显示出快速和强有力的抗抑郁作用(2 h内)，但是出现了头痛、恶心和解离等不良反应。另外，在新生鼠接触地塞米松后，R(-)氯胺酮比右旋氯胺酮产生更持久的抗抑郁作用并且副作用更小[19]。最近，LEAL 等[38]研究表明，静脉输注R(-)氯胺酮(0.5 mg/kg，持续40 min)可在MDD 病耐治疗患者中产生快速和持续的抗抑郁作用，并且解离等副作用较低。总之，R(-)氯胺酮产生的副作用相比右旋氯胺酮小，在抗抑郁治疗方面可能会优于右旋氯胺酮，但R(-)氯胺酮临床研究报道少，还需进一步深入研究。

5 总结

综上所述，右旋氯胺酮作用位点和药理特性与消旋体氯胺酮相同或相似，但右旋氯胺酮对NMDA受体具有更高的亲和力，麻醉和镇痛作用也更强，并且右旋氯胺酮比消旋体氯胺酮产生较少的精神副作用，特别是在小儿麻醉方面，右旋氯胺酮与镇静药的联用能提供快速、舒适、安全的麻醉效果。右旋氯胺酮已逐渐开始在抗抑郁、胃肠镜诊疗、ICU 等方面临床应用，取得较消旋体氯胺酮更好的效果，在未来很有可能替代氯胺酮，右旋氯胺酮新剂型开发临床应用前景将更为广阔。