儿童反复呼吸道感染病因分析

王语麟，赵琳

(昆明医科大学附属第二医院儿科，云南 昆明 650101)

0 引言

反复呼吸道感染(recurrentrespiratorytractinfections，RRTIs)是指一年内发作频数超过正常范围的上、下呼吸道感染，表现为反复多次的发作，病程迁延。是儿童常见的临床症状，属于儿科的多发病和常见病[1]。流行病学调查显示，RRTIs发病率达20%左右，以2～6岁儿童最常见，儿科门诊就诊患儿中70%为呼吸道感染，而反复呼吸道感染又占到其中的30%。由此可见，儿童反复呼吸道感染已成为我国严重的公共卫生问题之一，长期患病降低了患儿的生活质量、影响生理心理活动，也给所在家庭带来沉重的精神压力和经济负担。且可能对小儿的肺功能及生长发育造成影响。儿童为反复呼吸道感染的高发群体，且其发生与多种因素相关[2]，所以，研究儿童发生反复呼吸道感染的诸多发病因素对制定科学的RRTI防治方案具有重要的价值[3]。

近年来，在RRTIs发病因素的研究中，病原微生物感染、免疫功能紊乱及低下、血清维生素水平低下、微量元素缺乏、肠道菌群紊乱等均受到广泛关注。

1 病原微生物感染

长期研究表明反复的病原微生物感染是RRTIs的最常见病因。成年人气管、支气管对异物有清洁及清除作用，是呼吸道重要的防御机制，发挥该作用的为气管上皮纤毛上的一层纤毛黏液毯，它同时具备生物、化学和物理屏障功能。而儿童的纤毛黏液毯发育不完善，当合并细菌、病毒或支原体等病原微生物感染时，呼吸道上皮细胞会发生坏死及剥脱，导致暴露出粘膜下组织。纤毛结构出现定向摆动障碍，因感染导致增多的呼吸道分泌物及病原微生物得不到及时清除，这种呼吸道生理屏障的受损，减弱了气道的非特异性防御功能。正常情况下，呼吸道分泌物中含有补体、溶菌酶、干扰素、乳铁蛋白等活性成分，他们的共同作用可增强呼吸道的生化屏障。有研究[3]表明，长期反复的病原微生物感染，可破坏该机制的理化功能。另外，儿童免疫功能发育尚未完善，肺泡巨噬细胞的清除功能较低，特异性SIgA、IgA、IgG、IgM含量也低，均可导致儿童呼吸道感染的发生。其中，肺炎支原体可导致细胞和体液免疫功能下降，也可直接损害呼吸道黏膜上皮细胞，而肺炎衣原体可吸附在肺泡中的平滑肌细胞、中性粒细胞、上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞上，从而感染肺部。细菌和病毒的感染均可引起RRTIs，但其中以病毒多见，占90%以上，主要包括有埃可病毒、鼻病毒、EB病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、流感病毒、柯萨奇病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒。病毒感染后大多可继发细菌感染[4]。反复下呼吸道感染则以细菌感染多见，其中50%～73%的常见致病菌为流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌感染为主，革兰阳性菌主要为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等[5]。5岁以上儿童肺炎支原体感染比例也在逐年增多，已成为儿科呼吸道感染的最常见病原体，部分治疗后患儿呼吸道仍可带菌长达约5个月，成为日后复发的根源。抗感染疗程不够或儿童机体抵抗力低下等使得患儿呼吸道感染反复发作。

2 免疫功能低下

2.1 细胞免疫

已有研究表明，RRTIs患儿免疫功能普遍低下，尤其由T细胞介导的免疫功能低下为甚。其中，最主要的原因之一为原发性或继发性T淋巴细胞功能低下或数目减少。T淋巴细胞是一个包含多种免疫功能的细胞群，CD3表达在成熟T细胞，是总T淋巴细胞的指标；CD4主要表达在辅助性T细胞(Th)，具有免疫功能，作用为感染时的防御；CD8主要表达在抑制性T细胞(Ts)，当存在细菌或病毒感染时CD8水平会出现升高；而由CD4/CD8所代表的辅助性与抑制性T细胞之间的平衡状态，是人体细胞免疫最重要的指标。王薇等[6]研究发现RRTI患儿体内的T淋巴细胞CD3、CD4、CD8等低于健康儿童。刘爽等[13]也报道较健康儿童相比，RRTIs患儿CD3、CD4、CD8水平更低。RRTIs患儿总的T细胞(TLC)和Th(CD4)下降，导致了CD4CD8比值下降，提示RRTIs患儿细胞免疫功能低下表现为T细胞总数量减少和平衡状态的紊乱。细胞免疫中辅助抑制的平衡被打乱，可能导致杀伤细胞不能行使其细胞介质的细胞酶作用，致体液免疫中抗体产生不足及免疫球蛋白的转换不良，从而导致机体出现获得性的免疫缺陷。T细胞的减少使表面带有IgA的B淋巴细胞不能分化成分泌型IgA(sIgA)的浆细胞，导致sIgA减少，气道黏膜局部抗感染功能下降，最终导致了RRTIs的发生。

2.2 体液免疫

国外有报道[7]RRTIs患儿免疫球蛋白缺陷检出率为19.1%～55%，IgA缺陷占9.3%～31%，IgM缺陷占6%，IgA和IgG联合缺陷占1.4%。体液免疫由B淋巴细胞介导，主要通过产生免疫球蛋白发挥免疫作用。IgG是最主要的免疫球蛋白，其主要作用是防御机体的细胞外感染，IgA则主要分布在消化道及呼吸道起免疫作用，并对吞噬病毒和细菌发挥调节作用，具有中和毒素的作用，是防御病原体入侵的第一道防线。sIgA主要存在于呼吸道分泌液中，是局部粘膜抗感染的主要抗体，其水平下降时，呼吸道感染增加。IgM是初始免疫应答的主要免疫球蛋白，在感染早期产生。吴小川等[8]研究发现以血清球蛋白降低的患儿更易发生反复呼吸道感染。王薇等报道[6]提示健康儿童体内的IgG、IgA、IgM水平显著高于RRTIs患儿，可推测体液免疫功能低下可能是儿童发生RRTIs发病的潜在原因之一。有研究显示[9]当IgG及其各亚类减少或缺陷时，机体对含有蛋白质或荚膜多糖抗原的病原微生物很少或不能产生相应的抗体，易于感染含有此类抗原的病毒、细菌。其中IgG1、IgG3为主要起作用的蛋白质抗原成分，当其减少或缺陷时机体易发生细菌特别是链球菌、金黄色葡萄球菌或病毒感染；而IgG2、IgG4则为主要的荚膜多糖抗原成分，当其减少或缺陷时易发生流感杆菌、肺炎球菌等感染，因此易导致RRTIs的发生。据报道[10]，健康儿童的IgG及其亚类水平明显高于RRTIs患儿，但在治疗后RRTIs患儿IgG水平普遍较前增高，RRTIs再发率下降，同时其病程缩短，病时症状也较前减轻，这些改变发生在体液免疫功能增强后，提示IgG及其亚类减少或缺陷可导致RRTIs的发生。

3 维生素A、D不足

维生素A、D是机体所必需的两种脂溶性维生素，两者在机体生长发育及正常生理功能维持方面都发挥着重要作用，随着研究的深入，人们认识到维生素A、D与感染性疾病密切相关。近年来，国内外多项研究结果表明RRTIs患儿普遍存在VitA、VitD不足的情况。

3.1 维生素A

近年来国内大量研究表明，处于患病时期的RRTIs患儿体内维生素A水平均明显低于健康儿童[11,19]。VitA是促进细胞生长，保持上皮完整性，维持正常免疫功能视觉功能和生殖功能的必需营养素[12]。当VitA缺乏时，发热、呼吸道感染、腹泻等疾病的发病率明显增加。VitA作为一种生长性维生素，通过参与细胞面糖蛋白的合成，可维持呼吸道黏膜上细胞膜的完整性，从而保持呼吸道黏膜的正常防御功能[23]。当VitA水平低下时，呼吸道黏膜细胞出现鳞状上皮化生，呼吸道管腔被坏死、脱落的细胞阻塞，呼吸道纤毛消失，腺体细胞功能失调，均导致呼吸道防御功能减弱，使病原体易于入侵而继发感染。在细胞免疫功能方面，VitA通过调节辅助T细胞中TH和TH2的平衡，增强机体的细胞免疫[13]，还可通过调节TH17和Tregs的平衡来减少自身免疫性疾病的发生。在体液免疫功能方面，VitA作为载体物质，可促进B淋巴细胞的活化，提高溶酶体的稳定性，促进免疫球蛋白的合成与分解，并有研究显示[14,15]，VitA还可通过提高外周淋巴细胞的转化率，从而增强机体的体液免疫功能。VitA缺乏时，呼吸道防御功能及机体免疫功能的减低，可共同导致儿童RRTIs的发生。

3.2 维生素D

国内外多项研究表明，VitD缺乏是儿童RRTIs的患病因素之一，其缺乏程度与感染的严重程度呈正相关。当VitD水平大于38nmol/L时，呼吸道感染发生率明显降低[16]。也有研究提示血清25-维生素D水平下降的患儿病退天数明显增加。王冬梅等[17]报道上呼吸道感染的发生与血清25-维生素D水平低下具有独立相关性。另外，人体血钙水平受VitD水平高低的直接影响，血钙水平降低时，气道毛细血管通透性明显增加，导致分泌物增多，加之支气管平滑肌痉挛，呼吸道感染后更易出现持续的炎症反应。VitD水平降低时还可刺激产生转化生长因子β1(TGFβ-1)，从而抑制B淋巴细胞、T淋巴细胞、造血前体细胞的增殖，降低免疫功能[18]。还可通过降低血钙浓度，导致依赖钙调节的免疫功能降低。孙丽芳等[19]研究表明T淋巴细胞的活化需要单核细胞与T淋巴细胞表面协调刺激分子受体结合，1，25-二羟维生素D3水平降低时，单核细胞活性降低，导致T细胞活化受阻，降低细胞免疫功能。VitD还可通过调节锌的代谢从而进一步调节机体免疫功能。因此，VitD对人体呼吸道及免疫功能的影响均可能为导致患儿RRTIs的重要因素之一。

4 微量元素缺乏

4.1 锌

锌可促进淋巴结、胸腺等免疫器官的正常发育，从而进一步影响免疫功能。当锌缺乏时，起免疫功能的胸腺发育受限，甚至萎缩，产生的胸腺肽减少，抑制胸腺素活性，使淋巴细胞发育为具有免疫活性的T细胞过程受阻，导致外周有活性的T淋巴细胞数量减少，包括其亚型CD3、CD4、CD8、CD4CD8比值均减少。其中，起主要免疫功能的CD4减少尤为显著。而缺锌时，T淋巴细胞的增殖出现低下，由辅助T细胞分泌的IL-2数量减少，且受体表达障碍。自然杀伤细胞和Tc同时也受到损害。这些机智均为缺锌对细胞免疫功能的影响。有研究[20,21]表明，缺锌患儿体内的IL-1、IL-2及IL-6等活性均低于正常儿童，主要由于红细胞免疫功能的影响而使抗感染能力下降，导致RRTIs的发生。锌还可促进B淋巴细胞DNA的合成，缺锌时B细胞发育停滞在分裂早期，丧失免疫功能。缺锌还会导致外周血粒细胞及吞噬细胞均减少，感染及炎症反应时，吞噬和清除作用减弱，均致免疫功能受损。锌还参与体内维生素A的代谢和生理功能，进一步对免疫功能起调节作用。有研究[22,23]显示，当机体缺锌时，上皮细胞的完整性受到破坏，特别是起防御作用的皮肤、呼吸道和肠道黏膜，导致易患呼吸道及其他感染。锌还具有直接抗击细菌，病毒的能力，从而减少患病的机会。

4.2 铁

铁是人体造血的必需原料，是控制机体重要代谢过程的某些含铁酶或者铁依赖酶的重要成分，铁的缺乏可以导致代谢发生异常，即使在发生贫血以前，铁缺乏就已经对机体，多项功能造成了危害，其重要性甚至于超过缺铁性贫血造成的危害，由于缺铁可以影响儿童的免疫功能，因此缺铁性贫血的患儿感染性疾病的发生率增高，且迁延难愈，主要与细胞免疫功能低下有关。缺铁可抑制T淋巴细胞DNA的合成，为缺铁时对细胞免疫功能的主要影响。缺铁还可导致外周血中T淋巴细胞数量减少。有研究发现在缺铁的隐性阶段，就已经出现T细胞数量的减少，其中下降最多的为CD4水平，出现CD4/CD8下降甚至倒置。体液免疫方面，缺铁时血清免疫球蛋白水平、B淋巴细胞增殖反应和数量、特异性抗体产生能力等变化不大。但目前多项研究证明，反复呼吸道感染患儿血清IgA、IgM、IgG水平降低与微量元素特别是锌、铁、钙呈正相关。影响体液免疫功能，引发反复呼吸感染[24]。且在间断补锌、铁治疗后其血清微量元素锌、铁水平及免疫功能相关指标水平均高于治疗前[25]。缺铁时骨髓过氧化酶、溶菌酶活性下降，外周粒细胞清除细菌能力下降，导致患儿反复的呼吸道感染迁延不愈。

4.3 钙

钙是人体内含量最多的微量元素，钙离子作为一种重要的细胞间信号传导分子，在免疫功能中发挥其重要作用。钙离子可参与激活淋巴细胞，促进其增殖。当T或B淋巴细胞的相应受体，受到免疫原信号刺激时，钙离子大量内流进入淋巴细胞，使细胞内的钙离子浓度瞬时升高且维持在一个较高的水平。游离钙还可作为第二性信使，将细胞表面的免疫信号传至细胞核，启动一系列细胞内免疫程序，引起基因表达，促进淋巴细胞活化增殖。有研究证实，T细胞启动免疫活化的功能后，患儿血清钙离子浓度降低，表明RRTIs患儿T细胞活化过程中游离钙的调控出现异常，钙离子内流障碍，这可能是RRTIs患儿钙离子水平低下导致T细胞活化增殖减少的原因。

5 肠道菌群紊乱

近年国外多项研究表明，呼吸道感染的发生与肠黏膜屏障受损、肠道菌群紊乱有独立相关性[26,27]。肠道菌群的调节有赖于大量益生菌的参与，益生菌可有效降低血清炎症因子浓度，减轻肺组织炎性细胞浸润。在全身免疫系统方面，可通过益生菌对免疫应答的调节作用，促进其发育成熟，从而也可提高呼吸道免疫功能[28]。而人体不同部位的黏膜在免疫反面起协调作用，在肠道黏膜所建立起的细胞及体液免疫均能通过黏膜之间的联系在肠道、生殖道、呼吸道发挥抵抗同样抗原的免疫应答，从而可得出肠道菌群的良好建立对呼吸道感染起重要预防作用[29]。此外，益生菌在正常细胞状态下可增强单核吞噬细胞系统的吞噬功能，而在过敏及炎症反应时则可抑制其增殖，减少肺部病原菌移位，增加抗炎因子浓度，最终可减少反复呼吸道感染的发生[30]。也有研究[31]报道，坚持使用益生菌的患儿上呼吸道感染发生率明显低于从未使用的患儿，且患病时间缩短，抗生素及止咳药物等使用率也减少。多项研究[32]显示益生菌可降低呼吸机相关性肺炎的发生率。所以，肠道菌群紊乱可能是RRTIs的重要发病因素之一，在RRTIs 的防治中，维持肠道菌群的健康应成为临床工作者的关注重点。

目前，临床针对RRTIs患儿的治疗主要以抗生素治疗为主，且存在过度及不合理使用抗生素现象，因此，明确RRTIs患儿病原体并给予针对病原体的合理治疗尤为重要；RRTIs为一个长期的、机体多系统功能改变所致，需进一步了解患儿免疫功能变化，制定相应的免疫调节及改善方案；并且不能忽略RRTIs患儿体内维生素水平低下、微量元素缺乏及肠道菌群紊乱等现象导致的反复呼吸道感染。因此，充分了解RRTIs患儿的可能致病因素，对全面改善RRTIs患儿的诊治及预后起到重要的作用。