ER阳性、HER-2阳性转移性乳腺癌治疗研究进展

杜模兴，明佳

(重庆医科大学附属第二医院，重庆 400000)

0 引言

乳腺癌是女性最常见的癌症，其发病率在全球范围内持续上升。据统计，2020年全球女性乳腺癌发病率首次超过肺癌，大约有230万新发病例，占所有癌症病例的11.7%，成为全球第一大癌症[1]。根据肿瘤细胞表面的分子标记，主要分为Luminal A、Luminal B、HER-2(human epidermal growth factor receptor 2)过表达型和三阴性乳腺癌四种亚型[2]，各亚型在临床表现、治疗策略以及预后方面也不尽相同。

人表皮生长因子受体2(HER-2)是膜酪氨酸激酶受体家族(即HER1-4)的成员之一，在乳腺癌中约20-25%过度表达或基因扩增[3]。从临床实践结果来看，该受体阳性的乳腺癌患者预后通常较差。曲妥珠单抗(trastuzumab)是最早应用于HER-2阳性乳腺癌患者的靶向治疗药物，它显著改善了这类患者的生存[4]。随后，诸如帕妥珠单抗、T-DM1等药物的出现使HER-2过表达的乳腺癌患者的远期生存有了进一步的改善。目前，新发IV期乳腺癌的标准治疗是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重抗HER-2治疗联合紫衫类药物化疗，可将中位总生存期从40.8个月提高到56.5个月[5]。在HER-2阳性、ER阳性的转移性乳腺癌(MBC)中，多条数据支持ER和HER-2信号通路之间的密切交互作用。体外试验研究表明，继发性抗HER-2治疗耐药的细胞中，ER及其下游靶点的表达增加[6,7]。在HER-2阳性肿瘤中，部分患者新辅助拉帕替尼治疗后ER由阴性转变为阳性，信号通路重新激活[7]。这些结果表明，ER表达和信号转导作为这些肿瘤的另一种生存机制具有重要意义。

此外，这种交互作用可能促进了原发及继发内分泌耐药的发展[7-11]。HER-2的过表达或扩增对他莫昔芬(TAM)和芳香化酶抑制剂(AI)的治疗效果有不可忽视的影响[12,13]。在激素受体阳性的患者接受来曲唑或他莫昔芬治疗的新辅助治疗中，与HER-2阴性患者相比，HER-2阳性乳腺癌患者Ki67抑制较少，尽管短期临床疗效是相似的[14]。此外，通过ER的翻译后修饰(例如磷酸化)激活该通路，可以有助于减少肿瘤对雌激素的依赖；因此，在没有雌激素的情况下，ER可以被激活[8]。理解ER和HER-2之间的内在联系有利于制定一种同时阻断这两条信号通路的策略，为内分泌治疗耐药或抗HER-2治疗耐药的三阳性乳腺癌患者提供新的治疗思路。

1 内分泌治疗联合单靶向治疗转移性乳腺癌的研究

曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以识别HER-2的胞外结构域，是第一个应用于临床的抗HER-2药物。作为HER-2靶向药物的曲妥珠单抗的发展代表了乳腺癌从非特异性化疗到分子靶向治疗的革新。在一项III期随机研究TAnDEM试验中，Kauffman及其同事比较了在三阳性MBC患者中曲妥珠单抗加阿那曲唑组与单用阿那曲唑组的PFS的差异。结果显示，曲妥珠单抗联合阿那曲唑组的103名患者的PFS显著改善，中位PFS为4.8个月(95%CI，3.7-7.0个月)，而单用阿那曲唑组(104名患者)的中位PFS为2.4个月(95%CI，2.0-4.6个月)[15]。该试验的结果与一项II期研究的结果一致，该研究评估了31名三阳性的绝经后晚期乳腺癌患者内分泌治疗联合靶向治疗的疗效，临床获益率(CBR)为52%，中位进展时间(TTP)为5.8个月，中位反应持续时间为20.6个月，这表明内分泌治疗联合抗HER-2治疗可以获得更好的预后[16]。

III期eLEcTRA试验研究了曲妥珠单抗联合来曲唑一线治疗57例三阳性MBC的有效性和安全性。TTP从单用来曲唑的3.3个月增加到曲妥珠单抗联合来曲唑的14.1个月；然而，这在统计学上并不显著(HR，0.67；95%CI，0.35-1.29；P=0.23)[17]。另一种抑制HER-2介导的信号转导的治疗方法是使用拉帕替尼，这是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，与HER-2和EGFR胞内激酶结构域可逆地结合[18,19]。在一项III期试验中，将来曲唑联合拉帕替尼与来曲唑联合安慰剂的组合作为三阳性MBC患者的一线治疗效果进行比较[20]，安慰剂组中位PFS为3.0个月，拉帕替尼组则有明显增加，为8.2个月，同时，联合治疗的进展风险显着降低(HR 0.71；95%CI，0.53-0.96；P=0.019)，但有3级以上腹泻的60例患者(10%)中，有15%需要停药。AZD8931(Sapitinib))是一种口服的EGFR、HER-2和HER3信号的酪氨酸激酶抑制剂，在一系列体外和体内临床前模型中已显示出抗癌活性[21]。在II期MINT研究中，将359个MBC患者按1：1：1的比例随机接受每日阿那曲唑(1 mg)联合AZD8931 20 mg bid、AZD8931 40 mg bid、安慰剂 bid的联合治疗。AZD8931 20mg、40 mg和安慰剂组的PFS中位数分别为10.9(1.37；0.91-2.06，P=0.135)，13.8(1.16；0.77-1.75，P=0.485)和14.0个 月。安 全 性 研 究结果表明，与安慰剂相比，AZD8931治疗的患者腹泻，皮疹，皮肤干燥的发生率更高[22]。因此，AZD8931的使用不会增强内分泌反应性，反而增加了皮肤及胃肠道毒性。上述研究结果表明，相较于单用内分泌治疗而言，内分泌治疗联合抗HER-2药物(曲妥珠单抗或拉帕替尼)可使PFS有轻微改善，阻断HER-2和ER之间的相互作用可能只在少数情况下或在较短的时间内有效，这种策略可以应用于不能耐受化疗的患者或化疗后的经验性维持策略。

2 内分泌治疗联合双靶向治疗转移性乳腺癌的研究

帕妥珠单抗(Pertuzumab)是另一种单克隆抗体，它靶向人表皮生长因子受体2蛋白的细胞外二聚化结构域，从而阻断HER-2与其他HER家族成员生成配体依赖型异源二聚体。Pertuzumab和trastuzumab联合使用比单一抗HER-2药物更有效，因为它具有更全面的信号传导阻断作用[23,24]。此外，几项研究证明，双重阻断HER-2联合化疗在新辅助和辅助治疗、转移治疗方面比单一HER-2阻断更优越[25-27]。在PERTAIN研究中，将129例患者随机分为两组，分别予以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI(双抗组)和曲妥珠单抗+AI(单抗组)治疗进行对照，又以是否接受紫衫烷类诱导化疗分为2个亚组。双抗组的中位PFS为18.89个月(95%CI，14.0-27.66个月)，单抗组的中位PFS为15.80个月(95%CI，11.04-18.56个月)(分层危险比，0.65；95%CI，0.48-0.89；P=0.007)。在未接受诱导化疗的患者中，双抗组的中位PFS为21.72个月(95%CI，12.42-32.95个月)，单抗组为12.45个月(95%CI，6.21-18.53个月)。

因此，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双重阻断组合显著改善了PFS。曲妥珠单抗与拉帕替尼联合使用是基于这些药物同时针对细胞内和细胞外HER-2结构域的不同作用机制。在Blackwell的III期研究中，将曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性MBC患者随机分组分别接受拉帕替尼单药治疗以及拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗。在128例三阳性乳腺癌患者中，联合治疗组与单药治疗组之间的OS无差异(分别为12个月和11.2个月；HR，0.85；95%CI，0.57-1.26)[28]。近年的新数据来自III期试验ALTERNATIVE，将符合条件的患者按1：1：1随机分配为拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI、曲妥珠单抗+AI、拉帕替尼+AI三组治疗。研究人员对AI的选择包括来曲唑，阿那曲唑或依西美坦[29]。HER-2双重阻断剂加AI联合治疗组的中位PFS为11.0个月，而曲妥珠单抗组为5.7个月(危险比=0.62，P=0.0064)。拉帕替尼组的PFS中位数为8.3个月(危险比vs曲妥珠单抗组=0.71，P=0.0361)。三个治疗组的3级或4级严重不良事件(SAE)的发生率相似，但3级腹泻除外，拉帕替尼联合曲妥珠单抗组的腹泻较高(13%)。上述试验均证实，内分泌治疗联合双抗HER-2靶向治疗可以安全有效地联合使用。

3 治疗内分泌耐药HER2阳性转移性乳腺癌的新策略

CDK4/6通路激活是内分泌治疗耐药的机制之一，因此CDK4/6抑制剂在获得性内分泌治疗耐药的细胞模型中表现出活性[30,31]。ER阳性或HER-2阳性的细胞系对CDK4/6抑制剂的抑制尤为敏感，CDK4/6抑制剂与AI/TAM或与HER-2药物联合使用具有协同作用[32]。NA-PER2(NCT 02530424)是一项多队列的II期研究。在这项研究中，符合条件的患者接受双重抗HER-2药物(trastuzumab and pertuzumab共6周期)联合CDK4/6抑制剂(palbociclib)和氟维司群(500mg/4周)共5周期新辅助治疗[33]。主要终点是治疗2周和手术时Ki67表达与基线相比的变化，以及从基线到手术时的凋亡变化。共有30例患者被评估为主要终点和次要终点。手术时，8例(27%；95% CI 12-46)患者的乳房和腋窝淋巴结有病理完全缓解。最常见的3级不良事件是中性粒细胞减少[10(29%)]和腹泻[5(14%)]。

抗HER-2治疗的耐药性可能是通过PI3K/Akt/mTOR通路的激活而产生的[34]。PI3K/AKT通路位于HER-2靶向药物作用部位的下游，其激活成为重要的耐药途径。一项对来自5个新辅助试验的HER-2阳性患者的综合分析表明，与野生型相比，PIK3CA突变患者的pCR率较低，在ER阳性的亚组中更加明显[35]。mTOR抑制剂依维莫司(evolimus)在HER-2阳性MBC中显示出少量获益，但代价是显著的毒性[36,37]。相反，在之前接受过内分泌治疗的pik3突变、er阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者中，使用alpelisib(一种口服生物有效、小分子、α特异性PI3K抑制剂)和氟维司群治疗可延长PFS[38]。最近，一项小型研究报告称，alpelisib和T-DM1联用可以耐受的，并且在曲妥珠单抗及T-DM1耐药的HER-2阳性的MBC中显示出活性[39]。这些数据表明，PIK3CA抑制导向了抗HER-2治疗耐药的一个重要途径，并为进一步研究PI3K抑制以验证这些结果提供了理论基础。

4 小结

HER-2阳性、激素受体阳性的乳腺癌代表了一种具有独特特征的异质性疾病。虽然晚期乳腺癌是一种可以治疗的疾病，但它通常仍然是不可治愈的，治疗的目标是优化生命长度和质量[40]。综合来看，在ER阳性和HER-2阳性乳腺癌患者中，使用双重HER-2阻断药或抗HER-2单药联合内分泌治疗也许可以豁免化疗。双重HER-2阻断可以带来更长的PFS，但同时也有更大的副反应、更高的花费，并且总生存并没有明显获益，因此，应根据个体情况权衡每种疗法的利弊选择最优方案。在HER-2阳性的MBC中，CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群治疗与单独AI治疗相比，PFS有很大改善[41-43]。CDK4/6抑制剂的毒性限制了其与化疗的联合应用，但这不影响它在内分泌治疗中的地位。总之，更好地了解抗HER-2耐药的机制可以为开发新药和精准治疗的发展提供理论基础。