CT纹理分析在胃肠道间质瘤基因型预测中的研究进展

胡子琳，王淑梅

(1.承德医学院，河北 承德 067000；2.保定第一中心医院，河北 保定 071000)

0 引言

胃 肠 道 间 质 瘤 (gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一种很常见的消化道系统肿瘤疾病，约占胃肠道肿瘤疾病的3%左右[1]，而c-KIT基因以及血小板源性生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)的基因功能获得性突变是该类疾病产生的主要原因之一[2]，所以c-KIT等基因型的检测对于GIST的诊断和分类十分重要。此外，在GIST的治疗中，手术和放化疗并没有展示出非常好的治疗效果，而针对c-KIT及PDGFRA基因靶点的靶向治疗提供了新的治疗途径，并已经成为手术治疗之外的最主要的治疗方式[3]。不同基因型表达的GIST具有不同的预后相关因素，细分GIST的基因亚型在临床上有着更重要的意义，深入理解不同基因亚型GIST的预后和预测相关性，可以指导临床医生在辅助治疗中的决策[1]。由此可见，基因型的检测和分类在GIST的疾病分类诊断和治疗决策制定过程中，发挥着越来越重要的作用[4]。基因突变检测通常采用聚合酶链反应扩增-直接测序法[5]，检测对象取自部分病理组织样本，这也意味着其无法反映整个肿瘤的异质性信息，并且相比于传统的CT影像检测需要投入更多的人力物力。也有研究表明，循环肿瘤DNA检测有望成为一种无创的动态生物标志物，可以为GIST患者提供有价值信息[6]。传统的CT影像作为GIST最常用的影像学检查方法，操作便捷且可重复性使用，在新一代信息技术的推动下，将成为肿瘤研究中更重要的个体化辅助工具[7]。CT影像的纹理信息不仅可以反映肿瘤的恶性程度，还可以为基因突变以及治疗预后提供有价值信息，甚至可以辅助临床医生制定治疗决策[8]。纹理分析(texture analysis)为提取和挖掘这一类有预测价值的影像信息提供了一套较为完整的研究方法，在此基础之上，影像组学(radiomics)以及深度学习(deeplearning)等人工智能技术在医学影像上的应用研究也日益蓬勃发展[9]。通过计算CT影像的纹理特征以及与GIST中的c-KIT或者PDGFRA基因表达的相关性，构建可以直接用于预测GIST基因型的辅助工具，将对GIST疾病的诊断和治疗提供更经济且全面的预测评估，对于GIST的个体化治疗也有潜在意义和推动作用。本文围绕CT纹理分析在胃肠道间质瘤基因型预测中的应用研究，从CT影像、纹理分析等环节进行综述，并对该类研究的现状做出结论和展望。

1 CT影像

CT影像，即计算机断层扫描影像，通过获取X线经过被测物体后的衰减程度来重建影像，已经成为最常用的医学成像技术之一[10]。在GIST的CT检查中，通常需要患者在进行CT检查前禁止进食，且需要在扫描前饮用适量的水，以保证患者的胃肠道处于充盈饱满的状态。在相关报道中，常会要求患者在CT检查前禁食4-6 h，在扫描前30 min时饮水500-800 mL，扫描前再饮约1 000 mL的水[11]。随后使用多层螺旋CT对患者腹部的全部病变区域进行平扫和动态增强扫描，扫描后重建得到的CT影像会上传至PACS系统，供临床医生使用。既往的研究报道，往往给出了不同的CT影像扫描参数，这是因为CT机厂商较多，不同医院所使用的扫描设备和参数也略有不同，但是由于CT成像本身反映出来的是不同物体对X线的吸收程度[10]，是绝对量值，所以不同中心的CT影像在GIST诊疗中能够反映出大致相同的分布规律，这也为基于CT影像的纹理分析在GIST诊断以及基因检测应用中的推广提供便利。

2 纹理分析

2.1 感兴趣区域勾画

在获取CT影像数据后，我们需要将待研究的GIST病灶作为感兴趣区域勾画出来。通常来说，该流程应当由至少两名及以上的具有多年胃肠道影像学经验的放射科医生在不知道病理学检查结果的情况下分别进行勾画操作，并结合不同的勾画结果，制定最终的感兴趣区域，纳入到后续的纹理分析研究中。ImageJ，LIFEx，ITK-SNAP都是该类研究中常用的感兴趣区域分割软件。在GIST纹理分析研究中，感兴趣区域的选择应当尽可能避开钙化、血管等区域，否则将作为噪声影响肿瘤纹理信息的准确表达。

在既往的相关的研究中[11,12]，任等人均选取肿瘤最大层面上的肿瘤区域作为感兴趣区域，进行二维的纹理分析。二维的纹理分析通常难以反映出肿瘤的全部情况，通过不同层面勾画出肿瘤的三维感兴趣区域作为分析对象，将提供更多有价值的信息。近几年，由于深度学习技术在医学影像中的应用研究日益成熟，不少神经网络算法被证明能够快速实现临床肿瘤的精准自动勾画，比如FCN、U-net、V-net等神经网络算法[13,14]，所以结合最新的影像技术来自动化或者半自动化分割感兴趣区域以辅助后续的分析研究，将成为一种研究趋势。

2.2 纹理特征提取

CT纹理特征是从CT影像上提取出来的某种信息模式，可以反映出肿瘤区域的相关属性。纹理分析则是通过提取和分析这些特征信息，从而挖掘出有强相关性和预测价值的特征，以供临床工作参考。在既往的研究中，任等人[11]使用LIFEx3.40软件进行纹理分析；王等人[15]则使用TexRAD软件提取纹理特征；此外，Mazda，IBEX和Pyradiomics等也是常用到的可以提取纹理特征的医学影像平台或工具[16]。纹理特征提取常用到的方法包括灰度共生矩阵(gray-level cooccurrence matrix，GLCM)，灰 度 游 程 矩 阵 (gray-level run-length matrix，GLRLM)，灰度区域矩阵 (gray-level zone length matrix，GLZLM)以及邻域灰度区别矩阵(neighborhood graylevel differentmatrix，NGLDM)等[17]。

2.3 纹理特征分析

基于提取到的纹理特征，通常会通过统计学方法以及机器学习方法进行筛选和相关性分析，选出最优的特征组合，并构建具有预测价值的列线图等临床模型[18]。皮尔逊检验以及卡方检验等统计学指标常用于比较纹理特征与预测因素之间的相关性程度，而受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)和 曲 线 下 面 积 (area under the curve，AUC)通常用于评估预测模型的预测性能[18]。SPSS，Stata，MedCalc以及R语言都是生物医学研究中常用的统计学分析工具。在GIST基因型表达预测的纹理分析研究中，研究[11]证实了短区域因子(short-zone emphasis，SZE)、短区域高灰度级因子(short-zone high gray-level emphasis，SZHGE)和区域百分比(zone percentage，ZP)可以区分c-KIT和PDGFRA的表达情况(AUC分别为0.69、0.70和0.71，P＜0.05)。而标准化偏差 (standard Deviation，stdDeviation)也被报道可以作为独立预测因子用于鉴别KIT的11号外显子是否突变(AUC=0.904-0.962)[12]。

3 研究讨论

在GIST的诊疗研究中，我们知道肿瘤大小、有丝分裂率和位置是重要的预后因素，很多其他的临床预测因子和生物标志物也在不断被开发[19]，但是依然存在着很多不足和挑战。近年来，肿瘤学家和影像学家以及医学信息学研究者们通过采取纹理分析、影像组学以及深度学习等新技术，基于GIST的医学大数据进行更深入的应用研究和工具开发。

Zhang等人[20]则通过366个患者的影像数据构建了进行GIST术前风险分层的影像组学模型。Wang等人[21]则通过333例患者的增强CT影像构建了一个影像组学模型，用于预测GIST的恶性程度和核分裂计数，而在Timbergen等人[22]的初步研究中，报道称验证了影像组学模型在GIST风险评估的应用价值，但是没有在c-KIT和有丝分裂的预测中表现出预测潜力。此外，还有Ning等人[23]设计了一种整合了影像组学和卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)的新模型用于GIST的模式分类。更多的研究都只是关注于影像模型在GIST的术前风险评估和模式分类中的潜力，在基因型预测方面的报道还较少。

但是在过去的研究中，很多报道已经证实了影像学特征在预测基因表达中的应用价值[24,25]。围绕GIST的基因型表达预测研究，虽然报道较少，也已经报道了多个具有预测c-KIT及PDGFRA突变价值的纹理特征，如ZP、stdDeviation等[11,12]，也显示出了CT纹理信息在GIST基因型表达预测中的潜力。

CT影像中存在着很多潜在因素，可以用于GIST的模式分类、风险评估以及基因型的表达预测，还有待于更先进的技术进行潜在影像因素的开发和应用。基于CT影像的纹理分析已经被证实具有GIST基因型表达预测的潜在价值，但是由于相关研究的数据量的限制以及缺乏多中心验证，CT纹理特征以及预测工具是否可以用于临床上辅助医生预测GIST基因型表达，尚缺少更为鲁棒的证据。目前，该方向的研究报道尚且较少，还有很大的研究空间，影像组学和深度学习等新技术也为该类研究的深入提供了更多的技术选择。随着挖掘和开发的影像学特征日益增多，可能会发现更多与GIST肿瘤微观的基因、蛋白质等信息具有较强的相关性的有预测价值的影像学模式，会有更多基于医学影像开发的临床个体化应用工具。